タンパク質フォールディング

🧠 タンパク質は全立体配座 conformation 立体配座（conformation） conformation（立体配座） を無作為に探索するのではなく、天然状態native state 天然状態（native state）native state（天然状態） へ偏った粗い自由エネルギー地形 free-energy landscape 自由エネルギー地形（free-energy landscape） free-energy landscape（自由エネルギー地形） を複数経路で進む。 エネルギー漏斗モデルenergy-funnel model エネルギー漏斗モデル（energy-funnel model）energy-funnel model（エネルギー漏斗モデル） はレヴィンタールのパラドックス Levinthal’s paradox レヴィンタールのパラドックス（Levinthal’s paradox） Levinthal’s paradox（レヴィンタールのパラドックス） （Levinthal’s paradox）を説明する枠組みである。^{1 2}

フォールディングは、構造を安定化する複数の相互作用が自由エネルギー free energy 自由エネルギー（free energy） free energy（自由エネルギー） の低い天然構造 native structure 天然構造（native structure） native structure（天然構造） を選ぶ動的過程である。出発点となる構造階層 structural hierarchy 構造階層（structural hierarchy） structural hierarchy（構造階層） は一次構造primary structure 一次構造（primary structure）primary structure（一次構造） から四次構造 quaternary structure四次構造（quaternary structure） quaternary structure（四次構造）として整理できる。

レヴィンタールのパラドックス

各残基が少数の角度だけをとるとしても、長いポリペプチドの可能な立体配座 conformation 立体配座（conformation） conformation（立体配座） 数は天文学的になる。1つずつ無作為探索すれば宇宙年齢より長くかかるが、実際のタンパク質はms〜sで折りたためる。

エネルギー漏斗

flowchart TD
  A["展開状態の集合<br>高エントロピー・高<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free energy'>自由エネルギー</span>"] --> B["局所構造を形成"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrophobic collapse'>疎水性崩壊</span>"]
  B --> D["複数の並行フォールディング経路"]
  C --> D
  D --> E["中間体／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinetic trap'>速度論的トラップ</span>"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='native state'>天然状態</span><br>低い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Gibbs free energy'>ギブズ自由エネルギー</span>"]

漏斗infundibulum 漏斗（infundibulum）infundibulum（漏斗） 上部には多数の展開した立体配座 conformation 立体配座（conformation） conformation（立体配座） があり、天然状態native state 天然状態（native state）native state（天然状態） へ近づくにつれて典型的には配座数と自由エネルギー free energy 自由エネルギー（free energy） free energy（自由エネルギー） が減る。ただし地形は滑らかではなく、障壁、フラストレーション、中間体、速度論的トラップkinetic trap 速度論的トラップ（kinetic trap）kinetic trap（速度論的トラップ） を含む。シャペロンchaperone シャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン） は最終構造の情報を与えるというより、凝集やトラップからの回復を助ける。^{1 2}

鎖の熱揺らぎと弾性は生体高分子biopolymer 生体高分子（biopolymer）biopolymer（生体高分子） の弾性にも現れる。フォールディングは静的な完成形ではなく、温度、溶媒、外力に依存する確率的 stochastic (vs. deterministic) 確率的（stochastic (vs. deterministic)） stochastic (vs. deterministic)（確率的） 過程である。

⚠️ 天然状態native state 天然状態（native state）native state（天然状態） が常に絶対最低エネルギーとは限らず、細胞内環境・速度論kinetics速度論（kinetics）kinetics（速度論）・品質管理quality control 品質管理（quality control）quality control（品質管理） も実際の状態を決める。

まとめ

• レヴィンタールのパラドックスLevinthal’s paradox レヴィンタールのパラドックス（Levinthal’s paradox）Levinthal’s paradox（レヴィンタールのパラドックス） （Levinthal’s paradox）は無作為探索ではフォールディング速度を説明できないことを示す。
• 粗いエネルギー漏斗 energy funnel エネルギー漏斗（energy funnel） energy funnel（エネルギー漏斗） では複数経路が障壁やトラップを経て天然状態 native state 天然状態（native state） native state（天然状態） へ偏る。
• ミスフォールディングmisfolding ミスフォールディング（misfolding）misfolding（ミスフォールディング） と凝集はアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） やプリオン病 prion disease プリオン病（prion disease） prion disease（プリオン病） などに直結する。