凝固異常症

🧠 全体像：小児の出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） は、まず「一次止血primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血） （血小板粘着platelet adhesion血小板粘着（platelet adhesion）platelet adhesion（血小板粘着）・凝集）」か「二次止血secondary hemostasis 二次止血（secondary hemostasis）secondary hemostasis（二次止血） （凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード））」のどちらが主に障害されているかで整理する。二次止血secondary hemostasis 二次止血（secondary hemostasis）secondary hemostasis（二次止血） 異常（凝固因子欠乏coagulation factor deficiency凝固因子欠乏（coagulation factor deficiency）coagulation factor deficiency（凝固因子欠乏））は関節内出血 hemarthrosis 関節内出血（hemarthrosis） hemarthrosis（関節内出血） や深部血腫 deep hematoma 深部血腫（deep hematoma） deep hematoma（深部血腫） を、一次止血異常primary hemostatic disorder 一次止血異常（primary hemostatic disorder）primary hemostatic disorder（一次止血異常） （血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・機能またはvon Willebrand因子 von Willebrand factor (vWF) von Willebrand因子（von Willebrand factor (vWF)） von Willebrand factor (vWF)（von Willebrand因子） の異常）は粘膜出血・点状出血を来しやすい。von Willebrand因子von Willebrand factor (vWF) von Willebrand因子（von Willebrand factor (vWF)）von Willebrand factor (vWF)（von Willebrand因子） は血小板粘着 platelet adhesion 血小板粘着（platelet adhesion） platelet adhesion（血小板粘着） に加えて第VIII因子の安定化も担うため、von Willebrand病von Willebrand disease von Willebrand病（von Willebrand disease）von Willebrand disease（von Willebrand病） は両者にまたがる疾患として理解する。¹²

von Willebrand因子・凝固因子の異常

血友病やビタミンK欠乏症は主に凝固カスケード coagulation cascade 凝固カスケード（coagulation cascade） coagulation cascade（凝固カスケード） を障害する。これに対してvon Willebrand病 von Willebrand disease von Willebrand病（von Willebrand disease） von Willebrand disease（von Willebrand病） は、主として血小板粘着 platelet adhesion 血小板粘着（platelet adhesion） platelet adhesion（血小板粘着） による一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血）を障害し、重症例や一部病型では第VIII因子低下を介して二次止血secondary hemostasis二次止血（secondary hemostasis）secondary hemostasis（二次止血）にも影響する。

von Willebrand病

遺伝性出血性疾患 bleeding disorder 出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患） として最多。vWFvWF（von Willebrand factor）遺伝子変異による。¹

症状：易あざ形成、鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）、歯肉出血gingival bleeding歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血）、過多月経heavy menstrual bleeding (menorrhagia)過多月経（heavy menstrual bleeding (menorrhagia)）heavy menstrual bleeding (menorrhagia)（過多月経）。

• 検査：CBCCBC（complete blood count）、PTPT（prothrombin time）、aPTTaPTT（activated partial thromboplastin time）に加え、vWF抗原、血小板依存性vWF活性、第VIII因子活性を組み合わせる。軽症ではaPTTが正常でも除外できない。¹
• 治療：出血部位・病型・処置に応じてトラネキサム酸 tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）、デスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）（主に反応性が確認されたType 1）、vWF含有濃縮製剤 concentrate 濃縮製剤（concentrate） concentrate（濃縮製剤） を使い分ける。Type 2BやType 3を含めデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） が不適切な病型があるため、病型確認なしに一律投与しない。³

血友病

X連鎖劣性X-linked recessiveX連鎖劣性（X-linked recessive）X-linked recessive（X連鎖劣性）の遺伝性血液凝固異常症。

症状：大きな頭血腫 cephalohematoma 頭血腫（cephalohematoma） cephalohematoma（頭血腫） （骨膜下出血subperiosteal hemorrhage骨膜下出血（subperiosteal hemorrhage）subperiosteal hemorrhage（骨膜下出血））、易あざ形成、易血腫形成、関節内出血hemarthrosis関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血）/軟部組織/筋肉内出血intramuscular bleeding 筋肉内出血（intramuscular bleeding）intramuscular bleeding（筋肉内出血） による腫脹・あざ、外傷/手術時の高度出血。帽状腱膜下出血subgaleal hemorrhage 帽状腱膜下出血（subgaleal hemorrhage）subgaleal hemorrhage（帽状腱膜下出血） はこれとは別の、縫合線を越えて広がる危険な出血である。

• 検査：通常はPT正常、aPTT延長。混合試験mixing test 混合試験（mixing test）mixing test（混合試験） で阻害因子を評価し、第VIII/IX因子活性で確定する。
• 治療：欠乏因子濃縮製剤 factor concentrate 因子濃縮製剤（factor concentrate） factor concentrate（因子濃縮製剤） による出血時治療と定期予防 routine prophylaxis 定期予防（routine prophylaxis） routine prophylaxis（定期予防） を基本とし、血友病Aでは非因子製剤 emicizumab 非因子製剤（emicizumab） emicizumab（非因子製剤） も選択肢となる。頭部外傷head injury (head trauma)頭部外傷（head injury (head trauma)）head injury (head trauma)（頭部外傷）、頭痛・嘔吐、頸部/咽頭出血、腹部・腸腰筋iliopsoas 腸腰筋（iliopsoas）iliopsoas（腸腰筋） 出血が疑われる場合は、画像を待って因子補充 factor replacement 因子補充（factor replacement） factor replacement（因子補充） を遅らせない。²

ビタミンK欠乏症

ビタミンK依存性の第II・VII・IX・X因子活性が低下する。新生児では胎盤移行 placental transfer胎盤移行（placental transfer） placental transfer（胎盤移行）・腸内産生・母乳中含量が少なく、出生時予防を受けていない児、胆汁うっ滞・吸収不良、抗菌薬使用などでビタミンK欠乏性出血vitamin K deficiency bleeding (VKDB) ビタミンK欠乏性出血（vitamin K deficiency bleeding (VKDB)）vitamin K deficiency bleeding (VKDB)（ビタミンK欠乏性出血） （vitamin K deficiency bleeding：VKDB）を起こしうる。ワルファリンも同じ経路を阻害する。

• 症状：斑状出血 ecchymosis斑状出血（ecchymosis） ecchymosis（斑状出血）、血腫、関節内出血hemarthrosis関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血）。
• 診断：まずPT/INRINR（international normalized ratio）が延長し、進行するとaPTTも延長する。血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） とfibrinogenは通常保たれ、ビタミンK投与への反応が診断を支持する。出血時間bleeding time 出血時間（bleeding time）bleeding time（出血時間） は現在の標準スクリーニング検査 screening test スクリーニング検査（screening test） screening test（スクリーニング検査） ではない。
• 治療：出生時ビタミンK予防を徹底する。活動性出血ではビタミンKを投与し、重篤出血では新鮮凍結血漿 fresh frozen plasma (FFP) 新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)） fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿） またはプロトロンビン複合体製剤 prothrombin complex concentrate プロトロンビン複合体製剤（prothrombin complex concentrate） prothrombin complex concentrate（プロトロンビン複合体製剤） などによる凝固因子補充 clotting factor replacement 凝固因子補充（clotting factor replacement） clotting factor replacement（凝固因子補充） を併用する。⁴⁵

出血パターンと初期検査

血小板数の異常

血小板減少症

血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） が150 G/L未満（正常：150〜400 G/L）。

• 病因：白血病、敗血症、遺伝性疾患、免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）、脾機能亢進Hypersplenism脾機能亢進（Hypersplenism）Hypersplenism（脾機能亢進）、薬剤性有害事象（例：バルプロ酸）。
• 症状：多くは無症状。粘膜出血、あざ、（3万/mm³未満で）点状出血。
• 治療：血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） だけで一律に輸血を決めず、原因、出血の有無、処置、年齢を統合する。非出血性の化学療法関連低形成性血小板減少では<10 × 10⁹/Lが一般的な予防輸血閾値、重大出血のない早産児の消費性血小板減少では<25 × 10⁹/Lが目安となる。⁶⁷ 免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP 免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症） は、皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状のみなら血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） が低くても観察できることが多く、血小板輸血platelet transfusion 血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血） は生命を脅かす出血などに限ってIVIGIVIG（intravenous immunoglobulin）/副腎皮質ステロイド等と併用する。⁸

全身性疾患としての播種性血管内凝固症候群

重症疾患への反応として生じる凝固経路の病的活性化。

• 病因：多い原因は重度の分娩時仮死・敗血症、まれな原因は誤嚥性肺臓炎 pneumonitis肺臓炎（pneumonitis） pneumonitis（肺臓炎）、壊死性腸炎necrotizing enterocolitis, NEC壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎）、重度出血severe bleeding重度出血（severe bleeding）severe bleeding（重度出血）。
• 病態生理：血小板・凝固因子の消費→異常出血／血管内血栓形成 thrombus formation 血栓形成（thrombus formation） thrombus formation（血栓形成） （マクロ・マイクロ血栓）の活性化→終末臓器障害 end-organ damage終末臓器障害（end-organ damage） end-organ damage（終末臓器障害）／線溶系fibrinolytic system 線溶系（fibrinolytic system）fibrinolytic system（線溶系） の広範な活性化→さらなる出血。
• 症状：穿刺部位 puncture site穿刺部位（puncture site） puncture site（穿刺部位）・創部・粘膜・消化管からの滲出性出血 oozing hemorrhage滲出性出血（oozing hemorrhage） oozing hemorrhage（滲出性出血）、微小血栓microthrombi 微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓） による腎障害・脳機能障害・限局性皮膚壊死 skin necrosis皮膚壊死（skin necrosis） skin necrosis（皮膚壊死）、急性呼吸窮迫症候群acute respiratory distress syndrome, ARDS急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）acute respiratory distress syndrome, ARDS（急性呼吸窮迫症候群）。
• 検査：血小板減少、PT/aPTT延長、フィブリノゲン低下hypofibrinogenemiaフィブリノゲン低下（hypofibrinogenemia）hypofibrinogenemia（フィブリノゲン低下）、DダイマーD-dimerDダイマー（D-dimer）D-dimer（Dダイマー）/FDPFDP（fibrin/fibrinogen degradation products）上昇、末梢血破砕赤血球 schistocyte 破砕赤血球（schistocyte） schistocyte（破砕赤血球） を組み合わせ、経時変化evolution 経時変化（evolution）evolution（経時変化） と臨床像で判断する。ただし初期・代償期compensated stage 代償期（compensated stage）compensated stage（代償期） にはPT/aPTTやフィブリノゲンが正常なこともあり、単一の正常値では除外しない。⁹
• 治療：原因疾患の迅速な治療が中心。血小板、fresh frozen plasma、クリオプレシピテートcryoprecipitateクリオプレシピテート（cryoprecipitate）cryoprecipitate（クリオプレシピテート）/fibrinogen製剤は、活動性出血、重大出血リスク、処置予定と検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） に応じて補充し、数値異常だけを正常化する目的で一律投与しない。

まとめ

• 出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） はまず一次止血 primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis） primary hemostasis（一次止血） （血小板）と二次止血 secondary hemostasis 二次止血（secondary hemostasis） secondary hemostasis（二次止血） （凝固因子）のどちらの異常かを見極める。
• von Willebrand病von Willebrand disease von Willebrand病（von Willebrand disease）von Willebrand disease（von Willebrand病） は最多の遺伝性出血性疾患 bleeding disorder 出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患） で一次・二次止血secondary hemostasis 二次止血（secondary hemostasis）secondary hemostasis（二次止血） の双方に関わり、血友病はX連鎖劣性 X-linked recessive X連鎖劣性（X-linked recessive） X-linked recessive（X連鎖劣性） のVIII/IX因子欠乏による。
• 血小板輸血platelet transfusion 血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血） 閾値は病態依存であり、化学療法関連の非出血性低形成では<10 × 10⁹/Lが目安だが、ITPITP（immune thrombocytopenia）や新生児、活動性出血、処置前では別に判断する。
• DICは重症疾患（分娩時仮死・敗血症が代表）への反応として、消費性の出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） と微小血栓 microthrombi 微小血栓（microthrombi） microthrombi（微小血栓） による臓器障害が同時に進行する病態である。