凝固系の過剰活性化に関連する病態

🧠 血栓は Virchow三徴（内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）・血流異常・凝固亢進hypercoagulability凝固亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固亢進））の掛け算。 中でも内皮傷害endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害） が最強で単独でも血栓を起こす。遺伝性血栓性素因inherited thrombophilia 遺伝性血栓性素因（inherited thrombophilia）inherited thrombophilia（遺伝性血栓性素因） の代表は第V因子ライデン変異 Factor V Leiden mutation 第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation） Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異） （APC抵抗性）。

遺伝性血栓性素因

疑う特徴: 若年・再発性・異常部位・予防下でも・軽微な刺激での血栓症。

• 第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異）（3–7%）→ APC 抵抗性。
• プロトロンビン遺伝子変異prothrombin gene mutationプロトロンビン遺伝子変異（prothrombin gene mutation）prothrombin gene mutation（プロトロンビン遺伝子変異）（1–3%）→ 高プロトロンビン血症hyperprothrombinemia 高プロトロンビン血症（hyperprothrombinemia）hyperprothrombinemia（高プロトロンビン血症） （プロトロンビンprothrombin プロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン） の過剰産生 → 生じるトロンビン量が増える）。
• 天然抗凝固因子natural anticoagulants 天然抗凝固因子（natural anticoagulants）natural anticoagulants（天然抗凝固因子） の欠乏（<1%）:
  • アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン）III
  • プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）・プロテインSProtein SプロテインS（Protein S）Protein S（プロテインS）

（括弧内の％は講義資料の頻度。）先天性・後天性の素因の全体像は血栓性素因thrombophilia血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因）を参照。

💡 上記の「疑う特徴」は検査を考慮する入口にすぎず、当てはまれば全例に血栓性素因 thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia） thrombophilia（血栓性素因） 検査を行うという意味ではない。 検査は結果が抗凝固期間などの管理を実際に変える場合に限って選択的に行う。大手術など明確な一過性誘因によるVTE（静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症））では、遺伝性血栓性素因inherited thrombophilia 遺伝性血栓性素因（inherited thrombophilia）inherited thrombophilia（遺伝性血栓性素因） をルーチンに検査しない。¹

APC抵抗性

💡 APC は凝固の“ブレーキ役”（活性化第V/VIII因子を切って止める）。第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation 第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異） は V の形を変えて APC に切られにくくする → ブレーキが効かず血栓傾向 prothrombotic tendency血栓傾向（prothrombotic tendency） prothrombotic tendency（血栓傾向）。

• APC の産生: 内皮上でトロンビンがトロンボモジュリン thrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin） thrombomodulin（トロンボモジュリン） に結合し、内皮プロテインC Protein C プロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC） 受容体に乗ったプロテインC Protein C プロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC） を活性化する。
• 最も多い先天性血栓性素因 congenital thrombophilia先天性血栓性素因（congenital thrombophilia） congenital thrombophilia（先天性血栓性素因）。 診断：正常な血漿では APC を加えると凝固時間（aPTTaPTT, activated partial thromboplastin time）が延長する（活性化第V・VIII因子が切られて凝固が遅れる）。APC 抵抗性ではこの延長が乏しい²。
• 原因の大半は第V因子ライデン変異 Factor V Leiden mutation 第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation） Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異） （第V因子factor V 第V因子（factor V）factor V（第V因子） の点変異 → 立体構造conformational 立体構造（conformational）conformational（立体構造） が変わり APC で不活化されにくい）。後天性の APC 抵抗性は抗リン脂質抗体 antiphospholipid antibody 抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody） antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体） による。

抗リン脂質抗体症候群

• 抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）（APS）は、抗リン脂質抗体antiphospholipid antibody抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody）antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体）によって血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） が高まる自己免疫疾患。
• 臨床（血栓による）:
  • 深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）
  • 虚血性脳卒中ischemic stroke虚血性脳卒中（ischemic stroke）ischemic stroke（虚血性脳卒中）
  • 加速したアテローム性動脈硬化atherosclerosisアテローム性動脈硬化（atherosclerosis）atherosclerosis（アテローム性動脈硬化）
• 臨床（妊娠合併症）: 反復流産recurrent miscarriage反復流産（recurrent miscarriage）recurrent miscarriage（反復流産）、早期胎児死亡early fetal death早期胎児死亡（early fetal death）early fetal death（早期胎児死亡）。
• 血管内: 抗体が循環中・内皮上の糖タンパクを標的 → 内皮が凝固促進性 procoagulant凝固促進性（procoagulant） procoagulant（凝固促進性）・炎症促進性pro-inflammatory 炎症促進性（pro-inflammatory）pro-inflammatory（炎症促進性） に変化 → 補体活性化complement activation 補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化） ＋凝固 → 血栓。
• 胎盤: 糖タンパク-抗体複合体が補体を活性化 → 栄養膜細胞trophoblast 栄養膜細胞（trophoblast）trophoblast（栄養膜細胞） の破壊＋多形核白血球 polymorphonuclear leukocyte, PMNL 多形核白血球（polymorphonuclear leukocyte, PMNL） polymorphonuclear leukocyte, PMNL（多形核白血球） （PMNC）の活性化 → 次の4つを放出する。
  • 活性酸素種reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） （ROS）→ 細胞傷害
  • TNFTNF（tumour necrosis factor） → 炎症
  • 可溶性VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）受容体（sVEGFR）→ VEGFを捕捉して血管新生を抑制
  • 組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） → 凝固

⚠️ 血栓性APSの抗凝固はビタミンK拮抗薬 vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)） vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） （ワルファリン）が標準で、直接経口抗凝固薬direct oral anticoagulant (DOAC) 直接経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant (DOAC)）direct oral anticoagulant (DOAC)（直接経口抗凝固薬） （DOACDOAC, direct oral anticoagulant）を安易に代用しない。 EULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）指針は、初発の非誘発性 unprovoked 非誘発性（unprovoked） unprovoked（非誘発性） 静脈血栓を来したAPS（抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群））に目標INRINR（international normalized ratio） 2〜3のVKA（ビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA)ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬））を長期投与すること、初発の動脈血栓ではINR 2〜3または3〜4のVKAを出血/血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） に応じて用いることを推奨し、トリプル陽性（ループスアンチコアグラントlupus anticoagulant ループスアンチコアグラント（lupus anticoagulant）lupus anticoagulant（ループスアンチコアグラント） ＋抗カルジオリピン抗体 anticardiolipin antibody (aCL) 抗カルジオリピン抗体（anticardiolipin antibody (aCL)） anticardiolipin antibody (aCL)（抗カルジオリピン抗体） ＋抗β2グリコプロテインI抗体 anti-beta2-glycoprotein I antibody 抗β2グリコプロテインI抗体（anti-beta2-glycoprotein I antibody） anti-beta2-glycoprotein I antibody（抗β2グリコプロテインI抗体） がすべて陽性）のAPS患者にはリバーロキサバンrivaroxabanリバーロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバーロキサバン）を使用すべきでないとしている³。根拠はTRAPSTRAPS（TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)）試験で、トリプル陽性の高リスク血栓性APSにおいてリバーロキサバン rivaroxaban リバーロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバーロキサバン） はワルファリンより動脈血栓イベントを増やし、試験は早期中止となった⁴。

💡 「DOAC禁止」の根拠が最も強いのはトリプル陽性と動脈血栓の患者であり、単独・二重陽性double-positive 二重陽性（double-positive）double-positive（二重陽性） で静脈血栓のみのAPSについては証拠が限られる。抗体プロファイルと血栓部位を確認せずに「APSだからDOACは全部だめ」「トリプル陽性でなければDOACでよい」のどちらにも単純化しない。

Virchow三徴

flowchart TD
  T["血栓症 = 3要素の掛け算"] --> E["① <span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>（最強・単独でも血栓）"]
  E --> E1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysfunctional endothelium'>機能障害内皮</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>↑・PAI↑・炎症性表現型（inflammatory phenotype）<br>→ NETs → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet activation'>血小板活性化</span>/凝固"]
  T --> F["② <span class='jp-term jp-term-diagram' title='abnormal flow'>異常血流</span>"]
  F --> F1["うっ滞（停滞）＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='turbulent flow'>乱流</span>→ 血小板が内皮に接触・活性化因子が希釈されない"]
  T --> H["③ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercoagulable state'>凝固亢進状態</span>"]
  H --> H1["凝固促進蛋白↑ または 抗凝固蛋白↓"]

• ① 内皮傷害endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害） （最優位）: 健常内皮は抗血栓性 antithrombotic 抗血栓性（antithrombotic） antithrombotic（抗血栓性） （トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）、TFPITFPI（tissue factor pathway inhibitor）＋ヘパラン heparanヘパラン（heparan） heparan（ヘパラン）、tPAtPA（tissue plasminogen activator）、プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） ＋NO）。機能障害で血栓促進（組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） ↑、PAI↑、P-/E-selectin・VCAM-1・ICAM-1）→ 白血球活性化 → TF発現＋NETs。内皮が剥がれて内皮下subendothelial 内皮下（subendothelial）subendothelial（内皮下） の結合組織が露出すると、それ自体が血小板を活性化し、組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） が凝固カスケード coagulation cascade 凝固カスケード（coagulation cascade） coagulation cascade（凝固カスケード） を始動させる。
• ② 異常血流abnormal flow異常血流（abnormal flow）abnormal flow（異常血流）: 正常層流laminar 正常層流（laminar）laminar（正常層流） は血小板を中心に保ち、内皮とのあいだを血漿が隔てる。内皮から出た凝固因子も流れで洗い流される。うっ滞（流れが遅くなる）と乱流 turbulent flow 乱流（turbulent flow） turbulent flow（乱流） （流れが速く乱れて血小板が内皮に近づき、内皮も傷つく）は、いずれもこの層流 laminar flow 層流（laminar flow） laminar flow（層流） を崩して血栓を作る。
• ③ 凝固亢進状態hypercoagulable state凝固亢進状態（hypercoagulable state）hypercoagulable state（凝固亢進状態）: 凝固促進蛋白↑ または 抗凝固蛋白↓。
• （一次性/白色/動脈性arterial動脈性（arterial）arterial（動脈性） vs 二次性/赤色/静脈性venous 静脈性（venous）venous（静脈性） の血栓。）

血栓症の危険因子

危険因子は重なるとリスクが大きく高まる。

💡 この高・中・低のリスク分類は、治療期間を決める「誘発性（一過性の危険因子あり）」か「非誘発性unprovoked 非誘発性（unprovoked）unprovoked（非誘発性） （明確な誘因なし）」かの区別に直結する。 米国血液学会（ASH）2020年ガイドラインは、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）（VTE）の初期治療を誘因の種類を問わず3〜6か月とし、その後は、一過性の危険因子による誘発性VTE provoked venous thromboembolism 誘発性VTE（provoked venous thromboembolism） provoked venous thromboembolism（誘発性VTE） なら通常は抗血栓療法 antithrombotic therapy 抗血栓療法（antithrombotic therapy） antithrombotic therapy（抗血栓療法） を続けず、慢性の危険因子による誘発性VTE provoked venous thromboembolism 誘発性VTE（provoked venous thromboembolism） provoked venous thromboembolism（誘発性VTE） と非誘発性VTE unprovoked venous thromboembolism 非誘発性VTE（unprovoked venous thromboembolism） unprovoked venous thromboembolism（非誘発性VTE） では無期限の抗血栓療法 antithrombotic therapy 抗血栓療法（antithrombotic therapy） antithrombotic therapy（抗血栓療法） を提案している（どちらも出血リスクの高い患者を除く。いずれも条件付き推奨）。薬剤は直接経口抗凝固薬 direct oral anticoagulant (DOAC) 直接経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant (DOAC)） direct oral anticoagulant (DOAC)（直接経口抗凝固薬） （DOAC）をビタミンK拮抗薬 vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)） vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） より優先することを提案しているが、これも条件付き推奨（中等度の確実性）で、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） （クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 30 mL/分未満）・中等度〜重度の肝疾患・APSなどには当てはまらない可能性があると注記されている。⁵

COVID-19と血栓症

💡 ウイルスが ACE-2 を奪う → NO（守りの分子）が作れず ANGII（攻めの分子）が暴れ、内皮が血栓促進性 facilitatory 促進性（facilitatory） facilitatory（促進性） に反転する。

• 正常: ANGII → ACE-2 → ANG 1-7 → 受容体を介して NO 産生（血管拡張、血小板凝集platelet aggregation 血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集） ↓、ANGIIの過剰産生への負のフィードバック）。
• COVID-19: ウイルスが ACE-2 に結合してその働きを遮断 → ANGII↑・NO不足 → 血管収縮＋血小板凝集 platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation） platelet aggregation（血小板凝集）、組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） ↑、プロテインCProtein C プロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC） 活性化の抑制 → 血栓促進性 facilitatory 促進性（facilitatory） facilitatory（促進性） 内皮。

まとめ