カルシウム代謝異常

🧠 全体像：Ca異常では、まず真のイオン化Ca異常かを確認し、次に副甲状腺ホルモン parathyroid hormone, PTH 副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone, PTH） parathyroid hormone, PTH（副甲状腺ホルモン） がそのCa値に対して適切かを見る。低CaなのにPTHが低ければ副甲状腺、低CaでPTHが高ければビタミンD・腎・抵抗性、高CaでPTHが抑制されなければPTH依存性を考える。

カルシウム恒常性

血清総Caの約半分はイオン化Ca（以下iCa）で、残りは主にアルブミン結合 albumin binding アルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合） 型である。総Caはアルブミンの影響を受け、iCaはpHの影響を受ける。重症患者、低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）、酸塩基異常では補正式だけに頼らずiCaを測定する。アルカローシスはアルブミン結合 albumin binding アルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合） を増やしてiCaを下げ、テタニーtetany テタニー（tetany）tetany（テタニー） を誘発しうる。補正式は概算にすぎないどころか、総Caとイオン化Caを同時測定した成人22,658例の住民ベース横断研究 cross-sectional study 横断研究（cross-sectional study） cross-sectional study（横断研究） では、補正しない総Ca（R²=71.7%）のほうが簡易Payne式による補正Ca（R²=68.9%）よりiCaとよく相関し、低Ca・正常・高Caへの分類一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） も補正なしが最良（補正なし74.5%、Payne式63.0%、簡易Payne式58.7%）だった。補正式による誤分類は、低アルブミン血症hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） のときにこそ悪化した。¹ 判断が変わる場面ではiCaを測り、測れないなら補正値を過信せず、補正なしの総Caも併せて見る。

pHの影響は、向きは確実でも大きさが誇張されやすい。アルカローシスではアルブミンへの結合が強まってiCaが下がり、アシドーシスではH⁺がCa²⁺を追い出してiCaが上がる。pHを7.20〜7.60に振った検体の実測では、iCaの変化はpH 1.0あたり約0.36 mmol/L、すなわちpHが0.1動いても約0.04 mmol/Lである。²

⚠️ 授業資料との差：授業資料は「pHが0.1下がるとiCaが0.1 mmol/L上がる」と書くが、実測の約3倍で過大である。「酸性に傾くとiCaは高く出る、アルカリ性なら低く出る」という方向だけを持ち帰り、アシドーシス・アルカローシスを伴う重症例では補正に頼らずiCaを直接測る。²

判断に使う基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） の目安は次のとおりで、測定法・施設で差があるため施設基準を優先する。

flowchart TD
    A["血清Ca低下"] --> B["PTH分泌増加"]
    B --> C["腎Ca再吸収増加"]
    B --> D["リン排泄増加"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcitriol'>カルシトリオール</span>産生増加"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal calcium absorption'>腸管Ca吸収</span>増加"]
    B --> G["骨からCa動員"]
    C --> H["血清Caを回復"]
    F --> H
    G --> H

低Ca血症

臨床像

急性低Ca血症では神経筋興奮 neuromuscular excitability 神経筋興奮（neuromuscular excitability） neuromuscular excitability（神経筋興奮） 性が高まり、口周囲・四肢のしびれ numbnessしびれ（numbness） numbness（しびれ）、筋攣縮muscle spasm筋攣縮（muscle spasm）muscle spasm（筋攣縮）、テタニーtetanyテタニー（tetany）tetany（テタニー）、喉頭痙攣laryngospasm喉頭痙攣（laryngospasm）laryngospasm（喉頭痙攣）、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、痙攣を来す。精神症状（情動不安、不安、抑うつ、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）、幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）、精神病）や乳頭浮腫 papilledema 乳頭浮腫（papilledema） papilledema（乳頭浮腫） も起こり、心電図ではQT延長、不整脈、重症では低血圧・心不全を認める。喉頭痙攣laryngospasm喉頭痙攣（laryngospasm）laryngospasm（喉頭痙攣）・気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）・痙攣は生命に関わるので、症状があれば検査結果を待たずに治療を考える。

• クボステック徴候Chvostek sign クボステック徴候（Chvostek sign）Chvostek sign（クボステック徴候） ：耳の前で顔面神経を叩打 percussion; tapping 叩打（percussion; tapping） percussion; tapping（叩打） すると同側の顔面筋 facial muscles 顔面筋（facial muscles） facial muscles（顔面筋） が収縮する。口角のぴくつきから顔面全体の攣縮まで、低Ca血症の重さに応じて反応が変わる。
• トルソー徴候Trousseau sign トルソー徴候（Trousseau sign）Trousseau sign（トルソー徴候） ：上腕を収縮期血圧 systolic blood pressure, SBP 収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP） systolic blood pressure, SBP（収縮期血圧） 以上で約3分圧迫すると手根攣縮 carpal spasm 手根攣縮（carpal spasm） carpal spasm（手根攣縮） が誘発される。母指の内転、MP関節metacarpophalangeal joint, MP joint MP関節（metacarpophalangeal joint, MP joint）metacarpophalangeal joint, MP joint（MP関節） の屈曲、IP関節interphalangeal joint IP関節（interphalangeal joint）interphalangeal joint（IP関節） の伸展、手関節の屈曲という決まった肢位 limb position (posture) 肢位（limb position (posture)） limb position (posture)（肢位） になる。

慢性では大脳基底核石灰化 basal ganglia calcification大脳基底核石灰化（basal ganglia calcification） basal ganglia calcification（大脳基底核石灰化）、錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS)錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)）extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状）・パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）、認知症、被膜下白内障 cataract白内障（cataract） cataract（白内障）、歯の形成異常、皮膚乾燥dry skin (xerosis cutis) 皮膚乾燥（dry skin (xerosis cutis)）dry skin (xerosis cutis)（皮膚乾燥） などが起こる。両徴候は感度・特異度が十分でなく、血液検査に代わらない。

原因をPTHで分ける

評価ではiCaまたは総Ca・アルブミン、Mg、リン、クレアチニン、PTH、25-ヒドロキシビタミンD25-hydroxyvitamin D 25-ヒドロキシビタミンD（25-hydroxyvitamin D）25-hydroxyvitamin D（25-ヒドロキシビタミンD） を測定する。低Mg血症はPTH分泌と作用の両方を障害するため、補正しないとCaが改善しない。透析依存の高齢女性ではデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） 後の重症低Ca血症のリスクが高く、慎重な適応判断と血清Caの監視が必要である。³

原因の見落としやすい点を2つ挙げる。第一に、ガドリニウム造影剤gadolinium-based contrast agent ガドリニウム造影剤（gadolinium-based contrast agent）gadolinium-based contrast agent（ガドリニウム造影剤） の一部（ガドジアミドgadodiamide ガドジアミド（gadodiamide）gadodiamide（ガドジアミド） など）は総Caの比色測定を妨げて見かけの低Ca血症をつくる。症状がなくiCaが正常なら偽低値 spuriously low value 偽低値（spuriously low value） spuriously low value（偽低値） を疑う。第二に、重いPHPTや慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） で副甲状腺を摘出した直後のハングリーボーン症候群 hungry bone syndrome ハングリーボーン症候群（hungry bone syndrome） hungry bone syndrome（ハングリーボーン症候群） では、骨が一気にCa・リン・Mgを取り込み、低Ca血症に加えてリンとMgも下がる（副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism 副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症） ではリンが上がる点が区別の手がかり）。PTHは術直後は低〜正常、あとから高値になることもあり、PTHだけでは分類しきれない。

治療

⚠️ 静注Caはグルコン酸Ca calcium gluconate グルコン酸Ca（calcium gluconate） calcium gluconate（グルコン酸Ca） を選ぶ。塩化Caは代替になるが静脈への刺激が強く、中心静脈central vein 中心静脈（central vein）central vein（中心静脈） からのみ投与し、末梢静脈peripheral vein 末梢静脈（peripheral vein）peripheral vein（末梢静脈） から投与できるのがグルコン酸の利点である⁴。静注Caは血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） や不整脈に注意し、重炭酸bicarbonate 重炭酸（bicarbonate）bicarbonate（重炭酸） やリン酸を含む液と同じ輸液ラインで混合せず、ジゴキシン使用中は特に慎重に行う。慢性治療で総Caを高正常に上げ過ぎると、高Ca尿hypercalciuria高Ca尿（hypercalciuria）hypercalciuria（高Ca尿）、腎結石、腎石灰化nephrocalcinosis 腎石灰化（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化） を起こす。

⚠️ 日本の添付文書との差：上の10%グルコン酸Ca calcium gluconate グルコン酸Ca（calcium gluconate） calcium gluconate（グルコン酸Ca） の量は英国の緊急ガイダンスの値である。日本のカルチコール注射液8.5%（5 mLにグルコン酸カルシウム calcium gluconate グルコン酸カルシウム（calcium gluconate） calcium gluconate（グルコン酸カルシウム） 水和 hydration 水和（hydration） hydration（水和） 物425 mg）の電子添文（2026年4月改訂第2版）は、成人にグルコン酸カルシウム calcium gluconate グルコン酸カルシウム（calcium gluconate） calcium gluconate（グルコン酸カルシウム） 水和 hydration 水和（hydration） hydration（水和） 物として0.4～2.0 g（カルシウムとして1.8～8.9 mEq）を、1日1回、カルシウムとして毎分0.68～1.36 mEqの速さで緩徐に静注すると定める。強心配糖体cardiac glycosides 強心配糖体（cardiac glycosides）cardiac glycosides（強心配糖体） （ジゴキシンなど）との併用は、治療上やむを得ない場合を除き避ける。クエン酸塩・炭酸塩・リン酸塩phosphateリン酸塩（phosphate）phosphate（リン酸塩）・硫酸塩・酒石酸塩tartrate salt 酒石酸塩（tartrate salt）tartrate salt（酒石酸塩） を含む製剤と配合すると沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） を生じることがあるので避ける。⁶

慢性の副甲状腺機能低下症 hypoparathyroidism 副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism） hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症） の治療目標 Goals 治療目標（Goals） Goals（治療目標） は、症状を取り、血清Caを基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） の下限付近（授業資料はCa 2.0〜2.1 mmol/L＝8.0〜8.5 mg/dLの低正常）に保ち、治療が原因の腎結石・腎石灰化nephrocalcinosis 腎石灰化（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化） を防ぐことである。数値の目安を表にまとめる。

高Ca血症

臨床像

• 腎：多尿、口渇、脱水、腎結石、腎石灰化nephrocalcinosis腎石灰化（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化）、遠位尿細管性アシドーシスdistal renal tubular acidosis遠位尿細管性アシドーシス（distal renal tubular acidosis）distal renal tubular acidosis（遠位尿細管性アシドーシス）、腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidus 腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症） （Caが集合管のAVP作用を妨げる）、急性・慢性の腎機能低下
• 消化器：食欲不振 anorexia食欲不振（anorexia） anorexia（食欲不振）、悪心・嘔吐、腸管運動低下decreased bowel motility 腸管運動低下（decreased bowel motility）decreased bowel motility（腸管運動低下） による便秘、膵炎、消化性潰瘍
• 神経・筋：筋力低下、倦怠感、集中力低下、混乱、昏迷stupor昏迷（stupor）stupor（昏迷）・昏睡
• 骨：骨痛 bone pain骨痛（bone pain） bone pain（骨痛）、骨量低下、骨折
• 心血管：QT短縮、徐脈、不整脈、高血圧

「石、骨、うめき声、精神症状」と覚える古典的な語呂は、腎結石・骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）・消化器症状・神経精神症状neuropsychiatric symptoms 神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状） に対応する。重症度は症状の有無と上昇速度で決まり、3.0 mmol/L未満は無症状のことが多く、3.5 mmol/Lを超えると不整脈・昏睡のおそれがあり緊急補正を要する。⁸

診断フロー

flowchart TD
    A["高Ca血症を再確認"] --> B["病歴・診察で原因薬剤を探し、可能なら中止して再検"]
    B --> C["PTHを測定"]
    C --> D["PTH高値／不適切に正常"]
    D --> E["24時間尿Caを測定"]
    E --> E1["低Ca尿<br>女性250 mg/日以下・男性300 mg/日以下<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)'>家族性低Ca尿性高Ca血症</span>を疑う"]
    E --> E2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercalciuria'>高Ca尿</span><br>女性250 mg/日超・男性300 mg/日超<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary hyperparathyroidism, PHPT'>原発性副甲状腺機能亢進症</span>"]
    C --> G["PTH抑制"]
    G --> H["PTHrP・25-OH-D・1,25-OH2-Dを測定"]
    H --> H1["PTHrP高値<br>悪性腫瘍の体液性高Ca血症"]
    H --> H2["1,25-OH2-D高値<br>リンパ腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulomatous disease'>肉芽腫性疾患</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sarcoidosis'>サルコイドーシス</span>・結核"]
    H --> H3["25-OH-D高値<br>ビタミンD過剰摂取"]
    H --> H4["PTHrP・25-OH-Dとも正常<br>骨髄腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic metastasis'>骨融解性転移</span>"]

高Ca血症の90%は原発性副甲状腺機能亢進症 primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT） primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） か悪性腫瘍による。⁸ PTHが抑制されているときは、PTHrP産生癌や骨融解性転移 osteolytic metastasis骨融解性転移（osteolytic metastasis） osteolytic metastasis（骨融解性転移）・骨髄腫のほか、カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） を産生するリンパ腫・肉芽腫、甲状腺機能亢進症、固定を考える。薬剤ではサイアザイド thiazideサイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド）、リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）、過量のCa・ビタミンD・ビタミンAvitamin A ビタミンA（vitamin A）vitamin A（ビタミンA） などを確認する。

⚠️ 上の流れで24時間尿Caの250/300 mg/日を「FHHとPHPTを分ける線」と読み切ってはいけない。この数値は高Ca尿 hypercalciuria 高Ca尿（hypercalciuria） hypercalciuria（高Ca尿） の定義であり、ビタミンD欠乏や腎機能低下を伴うPHPTでも尿Caは低くなり、逆にFHHでも境界に入る例があるため、低Ca尿はFHHの手がかりにとどまる（下記のCCCRと遺伝学的検査の限界を参照）。

悪性腫瘍に伴うものは機序が3つ（PTHrPによる体液性が最多、カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） 増加、骨融解osteolysis 骨融解（osteolysis）osteolysis（骨融解） 性）に分かれる。PHPTと悪性腫瘍が併存することもあるので、PTHが高い高Ca血症でも悪性腫瘍を除外したことにはならない。

家族性低Ca尿性高Ca血症familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) 家族性低Ca尿性高Ca血症（familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)）familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)（家族性低Ca尿性高Ca血症） （FHH）は、CaSRの不活化変異 inactivating mutation 不活化変異（inactivating mutation） inactivating mutation（不活化変異） による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の疾患で、浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） が高い。変異した受容体はCaへの感受性が下がるため、PTHを抑えるのにより高いCa濃度が要り、一般に軽い高Ca血症、相対的な低Ca尿、軽度の高Mg血症、基準上限upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（基準上限） 〜軽度高値（または正常）のPTH、家族歴を示す。臨床的な意義の大半は、PHPTと誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されて副甲状腺摘出術 parathyroidectomy 副甲状腺摘出術（parathyroidectomy） parathyroidectomy（副甲状腺摘出術） に回されることにある。手術しても高Ca血症は是正されず、正しい診断に至るまでに複数回手術を受ける例もある。尿Ca／クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 比（CCCR）は有用だが、ビタミンD欠乏、腎機能、薬剤の影響があり、境界例では遺伝学的評価 genetic evaluation 遺伝学的評価（genetic evaluation） genetic evaluation（遺伝学的評価） を考える。FHHに通常の副甲状腺手術は効かない。CCCR 0.01未満というカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は、除外の道具 tool 道具（tool） tool（道具） としては弱い。欧州内分泌学会のコンセンサスは、これをFHHのスクリーニングに挙げつつ、FHH 1型の約65%しか拾えず、外科的に確定した原発性副甲状腺機能亢進症 primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT） primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） の約18%もCCCR 0.01未満を示すとして、臨床的価値は限定的だとする。PTHが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍を超えるなら原発性らしく、サイアザイドthiazide サイアザイド（thiazide）thiazide（サイアザイド） はCCCRを下げるため少なくとも1週間休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） してから24時間尿を採る。腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）、ビタミンD不足、妊娠ではCCCRは検証されていない。臨床的にFHHと診断された患者の25%超はCASR・GNA11・AP2S1に変異をもたないため、遺伝学的検査が陰性でもFHHは除外できない。⁷ 副甲状腺摘出術parathyroidectomy 副甲状腺摘出術（parathyroidectomy）parathyroidectomy（副甲状腺摘出術） を受けた1,599例の検討でも、病的なFHH関連変異をもつ3例のCCCRは1.00〜1.83%で、従来の閾値では拾えなかった。⁹

高Ca血症クリーゼ

意識障害、重度脱水、腎機能悪化、不整脈などを伴う重症高Ca血症は緊急治療する。手段は作用点 target 作用点（target） target（作用点） で5つに整理できる。腎からのCa排泄を増やす（補液・ループ利尿薬loop diureticsループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬））、骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） を抑える（ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）・デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）・カルシトニン）、腸管吸収intestinal absorption 腸管吸収（intestinal absorption）intestinal absorption（腸管吸収） を減らす（グルココルチコイド）、循環から直接除く（透析）、原疾患を抑える。

1. 循環状態に応じて等張食塩水 isotonic saline 等張食塩水（isotonic saline） isotonic saline（等張食塩水） で補液する。目安は200〜300 mL/時で尿量100 mL/時超を保つが、心・腎機能に応じて過剰輸液 fluid overload 過剰輸液（fluid overload） fluid overload（過剰輸液） を避ける。¹⁰¹¹
2. カルシトニン（4 IU/kg）で数時間以内の一時的低下を得る。4〜6時間で効くがタキフィラキシー Tachyphylaxis タキフィラキシー（Tachyphylaxis） Tachyphylaxis（タキフィラキシー） があり、約2日しかもたない。¹⁰
3. 悪性腫瘍関連では静注ビスホスホネート intravenous bisphosphonate 静注ビスホスホネート（intravenous bisphosphonate） intravenous bisphosphonate（静注ビスホスホネート） またはデノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）で骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） を持続的に抑える。米国内分泌学会の2023年ガイドラインは両者を強く推奨し、比べる場合はデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） を優先することを条件付きで推奨する。¹¹ 腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） がなければゾレドロン酸 zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate） zoledronate（ゾレドロン酸） 4 mgを15〜30分、またはパミドロン酸 pamidronic acid パミドロン酸（pamidronic acid） pamidronic acid（パミドロン酸） 60〜90 mgを2時間で静注する。¹⁰ ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） に不応の例では、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） が10日以内に64%で補正血清Caを11.5 mg/dL以下へ下げ、反応期間の中央値は104日だった。¹²
4. 活性型ビタミンDactive vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD） 過剰・リンパ腫・肉芽腫性疾患granulomatous disease 肉芽腫性疾患（granulomatous disease）granulomatous disease（肉芽腫性疾患） ではグルココルチコイドを検討する。
5. 難治性、重度腎不全、補液不能では低Ca透析 low-calcium dialysate 低Ca透析（low-calcium dialysate） low-calcium dialysate（低Ca透析） を検討する。

この順番は効果発現の速さの差そのものである。本命はビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） またはデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） で、カルシトニンはその立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） までの橋渡しにすぎず、カルシトニンだけで乗り切ろうとすると数日で破綻する。

⚠️ 日本の添付文書との差：日本では、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） （ランマーク皮下注120 mg）の効能に悪性腫瘍による高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） は含まれない（効能は、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） による骨病変 bone lesions骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変）・固形癌solid tumor 固形癌（solid tumor）solid tumor（固形癌） 骨転移 bone metastasis 骨転移（bone metastasis） bone metastasis（骨転移） による骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） と、骨巨細胞腫giant cell tumor of bone骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫）。電子添文2021年7月改訂第2版）。¹³ 悪性腫瘍による高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） に効能があるのはゾレドロン酸 zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate） zoledronate（ゾレドロン酸） （ゾメタ点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） 4 mg/100 mL）で、警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） に、十分な補液治療を行ったうえで投与することが書かれている。¹⁴ 日本内分泌外科学会の診療ガイドライン2025（副甲状腺クリーゼ）も、日本では高Ca血症に対するデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） 投与は保険収載 listing for insurance reimbursement 保険収載（listing for insurance reimbursement） listing for insurance reimbursement（保険収載） されていないと記す。¹⁵ 上の「ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） またはデノスマブ denosumabデノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ）」は米国内分泌学会の推奨である。

ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） による強制利尿は脱水を悪化させるためルーチンには行わず、補液後の容量過剰など明確な適応時に限る。¹¹ 原因疾患の治療を必ず並行する。

副甲状腺機能亢進症

PHPTは無症候でも腎結石、骨粗鬆症、腎機能低下を評価する。25-OHビタミンD、eGFR、24時間尿Ca、DXA（腰椎lumbar vertebrae腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎）・大腿骨近位部proximal femur大腿骨近位部（proximal femur）proximal femur（大腿骨近位部）・橈骨遠位1/3）、椎体骨折vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)）vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） の評価と腎画像（超音波またはCT）を行い、FHHをCCCRと家族歴で除外する。⁷¹⁶ 診断は生化学的に行い、超音波・セスタミビsestamibi (MIBI)セスタミビ（sestamibi (MIBI)）sestamibi (MIBI)（セスタミビ）・4D-CTなどの局在画像は「手術前の術式計画」に用いるもので、診断検査diagnostic testing 診断検査（diagnostic testing）diagnostic testing（診断検査） ではない。¹⁷

補正Caもイオン化Caも一貫して正常なのに3か月を超えてPTHが高い状態を、正常カルシウム性PHPTと呼ぶ。ビタミンD不足、Ca摂取不足、吸収不良、eGFR 60 mL/min未満、ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） や骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） といった二次性の原因をすべて評価したうえでの除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） で、血清Caは変動するため3〜6か月かけて反復測定する。独立した疾患かは決着しておらず、見つかっても通常は手術に回さず経過観察する。Caが正常な人にPTHをルーチンに測ることは勧められない。⁷¹⁶

⚠️ 日本の指針との差：日本内分泌外科学会の診療ガイドライン2025は、正Ca血症性PHPTの診断に、補正Ca、イオン化Ca、インタクトPTH、Cr、eGFR、25(OH)Dを測り、少なくとも腎機能低下（eGFR 60未満）、ビタミンD欠乏（25(OH)D 20 ng/mL未満）、いくつかの薬剤（サイアザイドthiazideサイアザイド（thiazide）thiazide（サイアザイド）、リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）、ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート））の影響を除外することを必須とする。治療は、骨密度低下や形態骨折があれば手術を提案し（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） 低、推奨レベル一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） 76.9%）、画像診断で腫大した副甲状腺が不明なら手術を行わないことを提案する。このため日本では、骨密度低下・形態骨折があれば手術を提案し、「通常は手術に回さない」とは言えない。¹⁵

原発性副甲状腺機能亢進症の手術適応

症候性PHPTは副甲状腺摘出術 parathyroidectomy 副甲状腺摘出術（parathyroidectomy） parathyroidectomy（副甲状腺摘出術） の適応である。無症候でも次のいずれかがあれば手術を推奨する。この一覧は2022年の第5回国際ワークショップ版で、2014年の前回版から腎に関する推奨が変わった。¹⁷

• 血清Caが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） より1.0 mg/dL超高い
• Tスコア－2.5以下、椎体骨折vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)）vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） などの骨格基準
• eGFRまたはクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 60 mL/min未満
• 腎結石・腎石灰化nephrocalcinosis腎石灰化（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化）、または明らかな高Ca尿 hypercalciuria 高Ca尿（hypercalciuria） hypercalciuria（高Ca尿） （24時間尿Caが女性で250 mg/日超、男性で300 mg/日超）
• 50歳未満（50歳超でも余命10年以上なら考慮する）

授業資料はこの一覧に、副甲状腺癌parathyroid carcinoma 副甲状腺癌（parathyroid carcinoma）parathyroid carcinoma（副甲状腺癌） が疑われる場合も手術の適応として加え、「どれか1つを満たせば手術を勧める」と説明する。

手術を行わない場合はCa、腎機能、骨密度、腎結石を定期評価し、骨粗鬆症には抗吸収薬、高Ca血症にはカルシウム感知受容体作動薬 calcimimetic カルシウム感知受容体作動薬（calcimimetic） calcimimetic（カルシウム感知受容体作動薬） を目的別に用いることがある。

慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） に伴う二次性亢進では、リン負荷、ビタミンD状態、Ca、PTHの推移をまとめて評価し、食事・リン吸着薬phosphate binderリン吸着薬（phosphate binder）phosphate binder（リン吸着薬）、ビタミンD製剤、カルシミメティクスcalcimimeticsカルシミメティクス（calcimimetics）calcimimetics（カルシミメティクス）、難治例の手術を個別化する。

副甲状腺機能低下症

副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism 副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症） は低Ca血症にもかかわらずPTHが低値または不適切に正常となる。最も多いのは甲状腺・副甲状腺・頸部手術後で、自己免疫、DiGeorge症候群DiGeorge syndrome DiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群） などの遺伝性疾患、浸潤・放射線も原因となる。

低Ca血症、高リン血症hyperphosphatemia高リン血症（hyperphosphatemia）hyperphosphatemia（高リン血症）、低PTHを基本とし、Mg、25-OH-D、腎機能を同時に確認する。治療は前述のCa・活性型ビタミンDactive vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD） 補充を基本に、症状を抑えながら高Ca尿 hypercalciuria 高Ca尿（hypercalciuria） hypercalciuria（高Ca尿） を避ける。

PTH補充は、最適化した従来治療でも低Ca血症が続く例、吸収不良例、生活の質が著しく低い例に、rhPTH(1-84)（入手できなければrhPTH(1-34)）を考慮してよいが、腎と骨への長期影響は未解明だと欧州内分泌学会のコンセンサスは述べる。⁷ その後、1日1回皮下注のPTH(1-34)プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） であるパロペグテリパラチド palopegteriparatide パロペグテリパラチド（palopegteriparatide） palopegteriparatide（パロペグテリパラチド） （TransCon PTH）の第3相PaTHway試験で、52週時点で78例中63例（81%）が「血清Ca 8.3〜10.6 mg/dLかつ従来治療からの離脱（元素element 元素（element）element（元素） Ca 600 mg/日以下、活性型ビタミンDactive vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD） なし）」の複合評価項目を達成し、95%が従来治療から離脱、24時間尿Ca排泄は376 mg/日から195 mg/日へ下がった。¹⁸ 目標は、低正常のCaで症状を抑えることから、腎を守りながら生理的なPTH作用を戻すことへ動いている。

骨粗鬆症

骨粗鬆症は骨量低下と骨微細構造の劣化により脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） リスクが高い状態である。骨減少osteopenia 骨減少（osteopenia）osteopenia（骨減少） はDXA上のTスコア区分であり、それだけで「骨強度低下reduced bone strength 骨強度低下（reduced bone strength）reduced bone strength（骨強度低下） の程度」を完全に表さない。

骨リモデリングと骨折が起こる理由

骨は一生、古い骨を吸収して新しい骨に置き換える「リモデリング」を繰り返す。1サイクルは、活性化、破骨細胞による吸収、吸収から形成への転換（カップリングcouplingカップリング（coupling）coupling（カップリング））、骨芽細胞による類骨 osteoid 類骨（osteoid） osteoid（類骨） 基質の形成、石灰化の順に進む。

flowchart TD
    A["活性化<br>約1〜10日"] --> B["破骨細胞による吸収<br>中央値30〜40日"]
    B --> C["転換（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coupling'>カップリング</span>）<br>約7〜10日"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoid'>類骨</span>基質の形成<br>約10日"]
    D --> E["石灰化<br>約100日、長くて約500日"]

吸収期の中央値は30〜40日で、そのあとの形成に約150日かかり、海綿骨spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)）spongy bone (trabecular)（海綿骨） の1サイクルは正常骨でおよそ200日続く。¹⁹ 活性化・転換・基質形成・石灰化の日数は講義の値で、この総説の本文からは確認できていない。

⚠️ 授業資料との差：授業資料の表は日数の欄に吸収期を「3〜4（長くて10）」と書き、数日の現象に見える。実測の中央値は30〜40日で、1桁違う。日数の絶対値より「吸収は短く、形成と石灰化はその数倍長い」という非対称を持ち帰る。¹⁹

この非対称が、薬の効き方の違いの背景にある。吸収を止める薬は新しい吸収の開始を抑え、進行中の形成が終わる分だけ骨量が増える。骨形成促進薬bone anabolic agent 骨形成促進薬（bone anabolic agent）bone anabolic agent（骨形成促進薬） は形成そのものを増やす。

骨折は、外力（転倒など）に、骨の力学的抵抗の低下が重なって起こる。抵抗の低下は、骨量の減少、微細構造の劣化、骨質の低下の3つに分けられる。BMDは骨量だけを反映し、骨質は直接測れないので、BMDが同じでも骨折リスクは同じではない。

大腿骨近位部骨折proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture）proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） は、1年以内の死亡、生活の自立の喪失、施設入所institutionalization 施設入所（institutionalization）institutionalization（施設入所） につながる重い骨折である。授業資料は「1年以内の死亡30%、生存者survivor 生存者（survivor）survivor（生存者） の完全回復21%・生涯介助26%・施設入所institutionalization 施設入所（institutionalization）institutionalization（施設入所） 53%」と一組の固定値を示すが、出典が示されず集団・時代で大きく異なるため、ここでは採用しない。死亡と機能予後は年齢・フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）・認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）・手術の遅れで決まるので、大腿骨頸部・転子部骨折hip fracture (femoral neck and intertrochanteric fracture) 大腿骨頸部・転子部骨折（hip fracture (femoral neck and intertrochanteric fracture)）hip fracture (femoral neck and intertrochanteric fracture)（大腿骨頸部・転子部骨折） の分類・治療・合併症で扱う。

原因と症候

多くは骨折まで無症候で、早期には症状も身体所見もない。円背や身長低下が目立つのは進行してからで、症状を待つと診断が遅れるため、年齢とリスクで拾い上げる。椎体圧迫骨折vertebral compression fracture 椎体圧迫骨折（vertebral compression fracture）vertebral compression fracture（椎体圧迫骨折） では急性背部痛 back pain背部痛（back pain） back pain（背部痛）、身長低下、後弯kyphosis 後弯（kyphosis）kyphosis（後弯） を来す。軽微な外力での椎体・股関節・上腕骨近位部proximal humerus上腕骨近位部（proximal humerus）proximal humerus（上腕骨近位部）・橈骨遠位端骨折distal radius fracture 橈骨遠位端骨折（distal radius fracture）distal radius fracture（橈骨遠位端骨折） は重要な脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） である。

診断

二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）で腰椎 lumbar vertebrae腰椎（lumbar vertebrae） lumbar vertebrae（腰椎）・大腿骨近位部proximal femur 大腿骨近位部（proximal femur）proximal femur（大腿骨近位部） を測定する。

Tスコアの基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） は、IOF・ESCEO・ISCD・WHO・NOFが揃って20〜29歳女性のNHANES III大腿骨頸部 femoral neck 大腿骨頸部（femoral neck） femoral neck（大腿骨頸部） データベースを用い、男性にも同じ女性基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） を当てる（授業資料は「同性の健康な若年成人」を基準とすると書くが、現行の国際的な運用は男性にも女性の基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） を使う）。骨減少osteopenia 骨減少（osteopenia）osteopenia（骨減少） は「軽い骨粗鬆症」という病名ではなく疫学的記述のための区分にすぎず、この帯域の患者を治療するかどうかはTスコアではなくFRAXの絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） で決める。²⁰ スクリーニングは、閉経後女性では65歳以上の全例にDXAを行い、65歳未満でも骨折リスクが高ければFRAXなどで層別化してから行う（USPSTF Grade B）。男性のスクリーニングは益と害を判断できるだけの証拠が不十分とされている。²¹

骨量（BMD、g/cm²）の測り方はDXAだけではない。診断に使うのはDXAで、ほかの方法は役割が違う。

閉経前女性、50歳未満の男性、小児ではZスコア Z score Zスコア（Z score） Z score（Zスコア） を重視する。股関節・椎体脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） があれば、Tスコアが－2.5より高くても臨床的に骨粗鬆症として治療対象となる。授業資料は、脆弱性骨折fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture）fragility fracture（脆弱性骨折） の約半数がTスコア－2.5より高い人に起こり、Tスコアだけで線を引くとその半数が治療の対象から外れる点を診療上の大きな問題として挙げる（授業の概数で、出典は示されない）。FRAXなどの10年骨折確率は年齢・臨床危険因子と骨密度を統合するが、最近の骨折、反復する転倒、複数の骨折、グルココルチコイドの量は過小評価しうる。治療の線引きの閾値は年齢とともに動き、IOF/ESCEOの介入閾値 intervention threshold 介入閾値（intervention threshold） intervention threshold（介入閾値） は「同年齢で既存骨折のある女性と同等の確率」に置かれる。欧州5か国の加重平均 weighted average 加重平均（weighted average） weighted average（加重平均） では、主要骨粗鬆症性骨折major osteoporotic fracture (MOF) 主要骨粗鬆症性骨折（major osteoporotic fracture (MOF)）major osteoporotic fracture (MOF)（主要骨粗鬆症性骨折） の10年確率が50〜54歳で7.8%、65〜69歳で19%、80〜84歳で31%である。非常に高いリスクは、この閾値の1.2倍にあたる上位評価閾値 upper assessment threshold 上位評価閾値（upper assessment threshold） upper assessment threshold（上位評価閾値） を超える場合で、既存の脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） があれば少なくとも高リスクである。²²

⚠️ 日本の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） との差：日本の『骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2025年版』は、診断を若年成人平均値（YAM）に対する骨密度の%と脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） の有無で示し、欧米のTスコアの区分とは異なる。薬物治療の開始基準の詳細は骨粗鬆症（整形外科）に置く²³。

治療の標的は骨密度の数値ではなく骨折リスクである。確立した危険因子は、年齢、BMD、低体重underweight低体重（underweight）underweight（低体重）、既往の脆弱性骨折 fragility fracture脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折）、両親の骨粗鬆症性骨折 osteoporotic fracture骨粗鬆症性骨折（osteoporotic fracture） osteoporotic fracture（骨粗鬆症性骨折）、喫煙、長期のグルココルチコイド、飲酒、関節リウマチで、FRAXはこれらを10年間の絶対骨折確率に統合する。流れはまず臨床危険因子から確率を出し、確率が高ければ治療、中間ならBMDを測って確率を再計算し、再計算後に高ければ治療、低ければ治療しない、というものである（WHOの2008年のFRAX）。

flowchart TD
    A["臨床危険因子から<br>10年骨折確率を計算"] --> B["確率が高い"]
    A --> C["確率が中間"]
    A --> D["確率が低い"]
    B --> E["治療"]
    C --> F["BMDを測定"]
    F --> G["確率を再計算"]
    G --> H["再計算後も高い"]
    G --> I["再計算後は低い"]
    H --> E
    D --> J["治療しない"]
    I --> J

身長低下、後弯kyphosis後弯（kyphosis）kyphosis（後弯）、背部痛back pain背部痛（back pain）back pain（背部痛）、グルココルチコイド使用では椎体画像評価を考える。血算、Ca、リン、ALP、eGFR、25-OHビタミンD、TSHなどを基本に、PTH、性腺機能、セリアック抗体、蛋白電気泳動protein electrophoresis蛋白電気泳動（protein electrophoresis）protein electrophoresis（蛋白電気泳動）、尿中Caなどから二次性原因を検索する。二次性の原因は臓器別に整理できる。肝疾患ではビタミンD欠乏、消化管では吸収不良、炎症では骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） を促すサイトカイン、腎不全ではビタミンDの活性化障害とPTH過剰、血液悪性腫瘍hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） では骨吸収 bone resorption骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収）・サイトカイン・細胞傷害薬、不動、内分泌では甲状腺ホルモン過剰・糖質コルチコイドglucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド） 過剰・性ホルモン低下である。

骨粗鬆症・骨軟化症・原発性副甲状腺機能亢進症の鑑別

骨が痩せて見える疾患のうち、石灰化障害defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization）defective mineralization（石灰化障害） の骨軟化症 osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症） と、PTH過剰の原発性副甲状腺機能亢進症 primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT） primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） は、検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） の組合せで骨粗鬆症と分けられる。骨粗鬆症はこれらの検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） がほぼ正常であること自体が特徴で、異常があれば別の疾患や二次性の原因を探す。

💡 骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） とPHPTはどちらもPTHが高く、リンが低い。分かれ目はCaと尿Caで、PHPTはPTHがCa再吸収と骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） を促すため血清Caも尿Caも高く、骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） はビタミンD欠乏でCa吸収が落ちるため血清Caは正常〜低く、尿Caは少ない。ALPが上がる理由は、骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） では石灰化障害 defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害） に伴う骨芽細胞の活動亢進、PHPTでは骨回転の亢進と別々である。骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） の診断・治療は骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） とくる病（内科学）に譲り、整形外科側の臨床像は骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）で扱う。高齢者ではビタミンD欠乏による骨軟化症 osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症） が骨粗鬆症に重なる。

骨代謝マーカーと治療のモニタリング

骨は形成と吸収が連動して回転するので、血液・尿の産物でその速さを測れる。形成の指標は血清P1NP（I型コラーゲンが合成されるときに切り離されるN末端の断片）、吸収の指標は血漿CTX（I型コラーゲンが分解されて出るC末端の断片）が代表で、国際骨粗鬆症財団と国際臨床化学連合 association 連合（association） association（連合） は両者を参照マーカーに指定し、2025年の合意文書も再確認した。²⁴

⚠️ 日本の指針との差：上の「診断には使わない」は海外（国際骨粗鬆症財団と国際臨床化学連合 association連合（association） association（連合））の立場である。日本の指針（骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2025年版）は、骨代謝bone metabolism 骨代謝（bone metabolism）bone metabolism（骨代謝） マーカー使用の主な目的を、骨粗鬆症と診断された患者の骨代謝 bone metabolism 骨代謝（bone metabolism） bone metabolism（骨代謝） 状態を評価して治療薬を選択し、治療効果を判定することとし、骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） の治療効果の判定には、第1選択をTRACP-5b、第2選択をNTX（6か月に1回、骨型ALPまたはP1NPでもよい）とする（表4-8）。腎機能が低下した人には、腎機能低下の影響を受けないALP、骨型ALP、インタクトP1NP、TRACP-5bの使用を推奨する。²³

18か月の無作為化試験（プレドニゾンprednisone プレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン） 換算5 mg/日以上を3か月以上受けた骨粗鬆症428例）で、テリパラチドteriparatide テリパラチド（teriparatide）teriparatide（テリパラチド） はアレンドロネート alendronic acid アレンドロネート（alendronic acid） alendronic acid（アレンドロネート） より腰椎 lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae） lumbar vertebrae（腰椎） BMDを大きく増やした（7.2%対3.4%）。²⁶ この2剤でマーカーの動きは逆方向に分かれる。形成促進薬では「骨が作られ始めた」ことをP1NPの早期上昇が、抗吸収薬では「吸収が止まった」ことをCTXの低下が教える。治療が効いていないときは、服薬不良、吸収不良、ビタミンD不足、二次性の原因を先に確かめる。

治療

1. 転倒予防fall prevention転倒予防（fall prevention）fall prevention（転倒予防）、荷重・筋力運動、禁煙、適正飲酒moderate drinking適正飲酒（moderate drinking）moderate drinking（適正飲酒）、蛋白・Ca・ビタミンD不足の是正を行う。
2. 高骨折リスクでは骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） から始め、ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） を代表的第一選択とする。選ぶ薬は地域差が大きく、英国NICEとIOF/ESCEOは経口ビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） を推奨する。²²
3. デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） は高リスク例の代替となる有効な抗吸収薬だが、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 効果が残らない。
4. 多発椎体骨折multiple vertebral fractures 多発椎体骨折（multiple vertebral fractures）multiple vertebral fractures（多発椎体骨折） など非常に高リスクではテリパラチド teriparatideテリパラチド（teriparatide） teriparatide（テリパラチド）、アバロパラチドabaloparatideアバロパラチド（abaloparatide）abaloparatide（アバロパラチド）、ロモソズマブromosozumab ロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ） などの骨形成促進薬 bone anabolic agent 骨形成促進薬（bone anabolic agent） bone anabolic agent（骨形成促進薬） を先行し、その後に抗吸収薬を継続する。ロモソズマブromosozumab ロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ） は通常12か月で、心筋梗塞・脳卒中のリスクを評価する。ラロキシフェンraloxifen ラロキシフェン（raloxifen）raloxifen（ラロキシフェン） は選択例で椎体骨折 vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)） vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） を減らすが静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） に注意する。

治療の枠組みは「骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） を抑える薬（エストラジオール、ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）、デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ））か、骨形成を促す薬（PTH類縁体 analogue (congener)類縁体（analogue (congener)） analogue (congener)（類縁体））」に、土台としてのCaとビタミンDの補充を重ねる形で覚える。ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） は経口（毎日・毎週・毎月）と静注（年に数回）があり、経口は食道・胃の粘膜障害 mucosal injury 粘膜障害（mucosal injury） mucosal injury（粘膜障害） に注意し、まれな有害事象に顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） がある。デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） は6か月ごとの皮下注射で、感染と顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） に注意する。製剤・用量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） の細部は骨粗鬆症の診断と薬物療法を参照する。

⚠️ 授業資料との差：授業資料はデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） を「筋注」と書くが、実際は皮下注射である²⁷。またテリパラチド teriparatide テリパラチド（teriparatide） teriparatide（テリパラチド） を「18か月まで」とし、ラットrat ラット（rat）rat（ラット） の骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） を理由に挙げるが、日本の電子添文は投与を24か月までと定め、24か月の投与後に再度24か月を繰り返さないとしている。骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫） の記載は、ラットrat ラット（rat）rat（ラット） で投与量・期間に依存して骨腫瘍性病変が増えた非臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） に基づく。²⁸

授業資料はテリパラチド teriparatide テリパラチド（teriparatide） teriparatide（テリパラチド） を「脊椎の骨密度を急速に増やすが、末梢骨では効果が小さい」「副作用は少なく、高Ca血症・高Ca尿hypercalciuria高Ca尿（hypercalciuria）hypercalciuria（高Ca尿）・めまい」と説明する。日本の電子添文では、悪心・上腹部痛・頭痛が1〜5%、浮動性めまいdizziness (non-vertiginous) 浮動性めまい（dizziness (non-vertiginous)）dizziness (non-vertiginous)（浮動性めまい） が1%未満で、高Ca血症は頻度不明であり、持続性の高Ca血症と判断したときは投与を中止する。²⁸ 授業の「骨折の70%減」は出典が示されないため、ここでは採用しない。

⚠️ デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） を遅延・中止すると反跳性 rebound 反跳性（rebound） rebound（反跳性） 骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） と多発椎体骨折 multiple vertebral fractures 多発椎体骨折（multiple vertebral fractures） multiple vertebral fractures（多発椎体骨折） が起こり得る。中止時は最終投与の約6か月後にビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） などの後続抗吸収療法を開始するよう計画し、単純な「休薬期間hormone-free interval (drug-free interval)休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)）hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間）」を設けない²⁹。添付文書の強さは国で異なり、米国は別の骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） へ「移行すべき」³⁰、日本は中止後に骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） の使用を「考慮する」²⁷とする。Ca・ビタミンDは不足を補う補助であり、高リスク骨粗鬆症の薬物治療を置き換えない。

静注ビスホスホネートintravenous bisphosphonate 静注ビスホスホネート（intravenous bisphosphonate）intravenous bisphosphonate（静注ビスホスホネート） の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） は、3〜5年使用して低〜中リスク medium risk 中リスク（medium risk） medium risk（中リスク） に再分類できた選択例だけで考える。欧州ガイダンスは静注で3年・経口で5年の時点で見直すこと自体は支持するが、中止群で新規の臨床骨折が20〜40%多く、椎体骨折vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)）vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） のリスクがおよそ2倍になった解析を挙げて慎重な立場をとる。期間が来たら止めるという運用ではない。治療中は通常1〜3年ごとにDXAを再評価し、骨折、BMD低下、服薬不良、二次性原因を確認する。有害事象は頻度を数字で持つ。顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） は、骨粗鬆症でビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） を使う患者では10万人・年あたり1例程度と非常にまれで、癌で高用量のパミドロネートやゾレドロン酸 zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate） zoledronate（ゾレドロン酸） を使う場合とは桁が違う。²⁰ 非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture 非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折） も、骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） 全体では1件が生じるごとに約162件の骨粗鬆症性骨折 osteoporotic fracture 骨粗鬆症性骨折（osteoporotic fracture） osteoporotic fracture（骨粗鬆症性骨折） が予防されているという試算があり、便益は害をはるかに上回る。³¹ 問題は、リスクが下がった患者で漫然と続けることである。

⚠️ 日本の指針との差：日本の指針（骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2025年版）では、既存の椎体骨折 vertebral fracture (vertebral compression fracture)椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)） vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折）・大腿骨近位部骨折proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture）proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） がある例は薬物治療の対象で、FRAXは、既存骨折がなく骨密度がYAMの70%超80%未満の例で、主要骨粗鬆症性骨折major osteoporotic fracture (MOF) 主要骨粗鬆症性骨折（major osteoporotic fracture (MOF)）major osteoporotic fracture (MOF)（主要骨粗鬆症性骨折） の危険率15%以上または大腿骨近位部骨折 proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture） proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） の家族歴があれば薬物治療開始基準にあてはまるという形で補助的に用いる。FRAXの値のみで薬物治療開始を判断することは推奨していない。上の年齢依存の介入閾値 intervention threshold 介入閾値（intervention threshold） intervention threshold（介入閾値） と「非常に高リスク（上位評価閾値upper assessment threshold 上位評価閾値（upper assessment threshold）upper assessment threshold（上位評価閾値） の1.2倍）」は海外（IOF・ESCEO）の枠組みである。日本の指針は、薬物治療の目標と継続・変更・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） の章で、治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） を定めて治療する考え方（目標指向goal-directed 目標指向（goal-directed）goal-directed（目標指向） 型治療）を紹介する。²³

まとめ

• Ca異常はiCa、PTH、Mg、リン、腎機能、ビタミンDで機序を絞る。
• 症候性低Ca血症は静注グルコン酸Ca calcium gluconate グルコン酸Ca（calcium gluconate） calcium gluconate（グルコン酸Ca） とMg補正を同時に行う。
• 高Ca血症はPTH依存性と非依存性を分け、重症時は補液、カルシトニン、骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） を組み合わせる。
• PHPTの局在画像は診断ではなく術前計画 preoperative planning 術前計画（preoperative planning） preoperative planning（術前計画） である。
• 骨粗鬆症治療は骨折リスクで選び、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） 中止時には後続治療が必須である。
• 骨粗鬆症は血清Ca・リン・ALP・尿Ca・PTH・25-OH-Dがほぼ正常で、異常があれば骨軟化症 osteomalacia骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症）、PHPT、二次性を疑う。
• 骨代謝bone metabolism 骨代謝（bone metabolism）bone metabolism（骨代謝） マーカー（P1NP・CTX）は診断には使わず、治療の反応と服薬の遵守を確かめるために使う。CKDでは使えない。
• 低Ca血症の緊急治療は静注グルコン酸Ca calcium gluconate グルコン酸Ca（calcium gluconate） calcium gluconate（グルコン酸Ca） で、末梢静脈peripheral vein 末梢静脈（peripheral vein）peripheral vein（末梢静脈） から投与でき塩化Caより血管への刺激が少ない。pHの影響や補正式の誤差を過信せず、必要ならiCaを測る。