先天性甲状腺機能低下症

🧠 全体像：先天性甲状腺機能低下症 congenital hypothyroidism 先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism） congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症） は、予防可能な精神発達遅滞 intellectual disability 精神発達遅滞（intellectual disability） intellectual disability（精神発達遅滞） の原因として世界で最も頻度が高い病態の一つである。母体からのT4移行により出生時にはほぼ無症状であることが多く、症状が出そろってから気づいたのでは遅い。だからこそ新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） が存在し、生後数週間以内にレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） を開始できるかどうかが、その後一生続く神経発達予後 neurodevelopmental outcome 神経発達予後（neurodevelopmental outcome） neurodevelopmental outcome（神経発達予後） を左右する。診断確定のための病因検索（画像検査など）を理由に治療開始を遅らせてはならない、というのが本疾患を貫く一本の原則である。

病態

先天性甲状腺機能低下症congenital hypothyroidism 先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism）congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症） は、障害される部位と経過により大きく4つに分けられる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='congenital hypothyroidism'>先天性甲状腺機能低下症</span>"] --> B["甲状腺自体の障害（原発性）"]
    A --> C["視床下部・下垂体の障害（中枢性）"]
    A --> D["一過性の原因"]
    B --> E["甲状腺形成異常<br>（無形成・異所性・低形成）"]
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dyshormonogenesis'>ホルモン合成障害</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid peroxidase'>TPO</span>・TG・DUOX2などの酵素欠損）"]
    E --> G["原発性の中で最多"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive inheritance'>常染色体潜性遺伝</span>、しばしば甲状腺腫大"]
    C --> I["他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior pituitary hormone'>下垂体前葉ホルモン</span>欠乏を伴いうる"]
    C --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>単独のスクリーニングでは見逃し得る"]
    D --> K["母体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blocking antibody'>遮断性抗体</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antithyroid drug'>抗甲状腺薬</span>・ヨウ素過剰/欠乏・早産"]
    K --> L["多くは経過とともに自然正常化する"]

💡 「原発性か中枢性か」を分けるロジックは成人の甲状腺機能低下症と同じで、TSHの挙動で見分ける。ただし新生児では、TSHのみを測るスクリーニング戦略だと中枢性が体系的に見逃されるという固有の弱点がある点が診断の節で重要になる。

⭐ Down症候群Down syndromeDown症候群（Down syndrome）Down syndrome（Down症候群）など一部の染色体異常では先天性甲状腺機能低下症 congenital hypothyroidism 先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism） congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症） の頻度が一般人口よりも著明に高く、周産期には特に注意して評価する。欧州の合意指針はDown症候群 Down syndrome Down症候群（Down syndrome） Down syndrome（Down症候群） では新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） の終わりにTSHを測定することを推奨している¹。

臨床像

母体由来のT4が胎盤を通過するため、出生時はほとんどの児で症状に乏しく、臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） だけでは診断できない。これが新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） を必須にしている最大の理由である。

未治療のまま経過すると、数週間かけて次第に所見が顕在化する。

• 遷延性黄疸prolonged jaundice遷延性黄疸（prolonged jaundice）prolonged jaundice（遷延性黄疸）
• 哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）、傾眠傾向
• 便秘
• 筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）
• 大泉門開大widened anterior fontanelle大泉門開大（widened anterior fontanelle）widened anterior fontanelle（大泉門開大）
• 巨舌macroglossia巨舌（macroglossia）macroglossia（巨舌）
• 嗄声（かすれた泣き声）
• 臍ヘルニアumbilical hernia臍ヘルニア（umbilical hernia）umbilical hernia（臍ヘルニア）、腹部膨満
• 粗造・浮腫状boggy 浮腫状（boggy）boggy（浮腫状） の顔貌 leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌）、低体温

⚠️ これらの所見が揃うのを待って診断してはならない。臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） が明らかになった時点で治療を開始しても、中枢神経系の障害はすでに一部不可逆となっている可能性がある。先天性甲状腺機能低下症congenital hypothyroidism 先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism）congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症） が恐れられる本質的な理由は、無治療または治療開始の遅れが重度の精神発達遅滞 intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability） intellectual disability（精神発達遅滞）・聴覚障害・言語発達障害という不可逆的な転帰に直結する点にある。

診断

新生児マススクリーニング

新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） は、足蹠footpad 足蹠（footpad）footpad（足蹠） から採取した乾燥濾紙血 dried blood spot 乾燥濾紙血（dried blood spot） dried blood spot（乾燥濾紙血） でTSHおよび／またはT4を測定する。⚠️ 採血時期とカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は国・地域で異なる。 出生直後のTSH生理的サージによる偽陽性を避けるため生後24〜72時間ごろに採取するプログラムがある一方、日本では日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） 4〜6に足蹠 footpad 足蹠（footpad） footpad（足蹠） 外縁部から採血した濾紙血 dried blood spot 濾紙血（dried blood spot） dried blood spot（濾紙血） でTSHを測る方式（TSH一次法）が標準である²。スクリーニング戦略には2通りがある。

いずれの戦略でも、スクリーニング陽性（異常値）となった児は、結果を待つ間も含めて速やかに血清TSH・遊離T4（FT4FT4, free thyroxine）による確認検査 confirmatory test 確認検査（confirmatory test） confirmatory test（確認検査） に進む。日本の指針では、初回濾紙血 dried blood spot 濾紙血（dried blood spot） dried blood spot（濾紙血） TSHが陽性基準（15〜30 mIU/L）を上回れば即精密検査、7.5〜15 mIU/Lなら2回目採血を行い日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） 14までに最終判定する²。

確認検査と治療開始の判断

• 血清TSHが明らかに高値かつFT4が低値であれば、原発性先天性甲状腺機能低下症 congenital hypothyroidism 先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism） congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症） として直ちに治療を開始する。日本の指針は、血清TSH 30 mIU/L以上、またはTSH 15〜30 mIU/LかつFT4低値を「直ちに治療開始」の基準としている²。
• TSHが境界域（軽度上昇にとどまる、または生後の再検時点でなお高値が持続する）でFT4が正常〜軽度低値の場合も、専門医と相談のうえ治療開始を優先する判断が推奨される。確定診断のための病因検索を理由に治療を遅らせてはならない。
• 中枢性が疑われる場合（TSHが低値〜不適切正常 inappropriately normal 不適切正常（inappropriately normal） inappropriately normal（不適切正常） であるにもかかわらずFT4が低値）は、他の下垂体前葉ホルモン anterior pituitary hormone 下垂体前葉ホルモン（anterior pituitary hormone） anterior pituitary hormone（下垂体前葉ホルモン） 系（副腎系を含む）を先に評価する。

病因の同定（治療と並行して行う）

甲状腺超音波thyroid ultrasonography甲状腺超音波（thyroid ultrasonography）thyroid ultrasonography（甲状腺超音波）・甲状腺シンチグラフィthyroid scintigraphy 甲状腺シンチグラフィ（thyroid scintigraphy）thyroid scintigraphy（甲状腺シンチグラフィ） （テクネチウムtechnetium, Tc テクネチウム（technetium, Tc）technetium, Tc（テクネチウム） またはヨウ素123 iodine-123ヨウ素123（iodine-123） iodine-123（ヨウ素123））により、甲状腺の存在部位・大きさ・取り込みを評価し、甲状腺形成異常（無形成・異所性・低形成）とホルモン合成障害 dyshormonogenesis ホルモン合成障害（dyshormonogenesis） dyshormonogenesis（ホルモン合成障害） （正所性で腫大した腺）を区別する。ただしこれらの画像検査は治療開始を待つ理由にはならず、レボチロキシンlevothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン） 開始後に並行して行う。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='newborn mass screening'>新生児マススクリーニング</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dried blood spot'>乾燥濾紙血</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>／T4。日本は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postnatal age in days'>日齢</span>4〜6）"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cut-off'>カットオフ</span>を超えるか"}
    B -->|"陰性"| C["スクリーニング終了"]
    B -->|"陽性"| D["直ちに血清<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free thyroxine'>FT4</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='confirmatory test'>確認検査</span>"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>高値・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free thyroxine'>FT4</span>低値が明確か"}
    E -->|"はい"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='confirmatory test'>確認検査</span>の結果を待たず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levothyroxine, LT4'>レボチロキシン</span>を直ちに開始"]
    E -->|"境界域"| G["専門医と相談しつつ治療開始を優先"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid ultrasonography'>甲状腺超音波</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='scintigraphy'>シンチグラフィ</span>で病因検索<br>（治療と並行、治療を遅らせない）"]
    G --> H
    H --> I["定期的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free thyroxine'>FT4</span>、成長・発達を追跡"]
    I --> J["一過性が疑われる例は3歳以降に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug holiday (treatment interruption)'>休薬</span>トライアルを検討"]

治療・管理

初期治療

⭐ レボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）単剤を、病因検索の結果を待たずに、可能な限り早く開始する。欧州の合意指針は「可能な限り早く、遅くとも生後2週まで（二次スクリーニングで発見された場合は確認検査 confirmatory test 確認検査（confirmatory test） confirmatory test（確認検査） の直後）」の開始を推奨する¹。開始量は上限15 µg/kg/日までで、治療前FT4が5 pmol/L未満といった重症の原発性先天性甲状腺機能低下症 congenital hypothyroidism 先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism） congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症） には最も高い10〜15 µg/kg/日を用い、軽症度や検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） に応じて調整する。日本の指針も10〜15 µg/kg/日を1日1回、最重症例では15 µg/kg/日で開始するとし、サブクリニカルCHでは3〜5 µg/kg/日で治療しうるとしている²。

⚠️ 鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）、カルシウム製剤、大豆由来成分（大豆乳soy milk 大豆乳（soy milk）soy milk（大豆乳） など）、制酸薬antacids制酸薬（antacids）antacids（制酸薬）、イオン交換樹脂 exchange resin交換樹脂（exchange resin） exchange resin（交換樹脂）、ニューキノロン系抗菌薬 quinolone antibiotic キノロン系抗菌薬（quinolone antibiotic） quinolone antibiotic（キノロン系抗菌薬） はレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） の吸収を妨げるため、同時投与を避け服用間隔を空ける²。

モニタリング

⭐ TSHをできるだけ速やかに正常化させることが、正常な知能予後と関連するとされる指標である。欧州の合意指針は4週以内のTSH正常化を第2の治療目標 Goals 治療目標（Goals） Goals（治療目標） に掲げ、正常化するまで2週ごとに評価することを求めている¹。日本の指針では、10〜15 µg/kg/日で治療した重症例の多くはFT4が3日以内に、TSHが2〜4週で正常域に入るとされる²。用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） はTSH・FT4の値に加え、成長曲線growth chart成長曲線（growth chart）growth chart（成長曲線）、聴覚評価、発達評価（言語・運動発達のマイルストーン）を総合して行う。中枢性先天性甲状腺機能低下症 congenital hypothyroidism 先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism） congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症） ではTSHが調整指標として使えないため、FT4を中心にモニタリングする点は成人の中枢性甲状腺機能低下症と同じ考え方である。

一過性か永続性かの再評価

一過性の原因（母体遮断性抗体 blocking antibody遮断性抗体（blocking antibody） blocking antibody（遮断性抗体）、母体抗甲状腺薬 antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug） antithyroid drug（抗甲状腺薬）、ヨウ素曝露、早産など）が疑われ、かつ画像検査で甲状腺が正所性・正常サイズであるなど永続性 permanent 永続性（permanent） permanent（永続性） を積極的に示す所見に乏しい例では、3歳以降（中枢神経系の発達における感受性の高い時期を過ぎた後）に、慎重な監視下でレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） を一時的に中止し、数週後にTSH・FT4を再検して永続性 permanent 永続性（permanent） permanent（永続性） か一過性かを判定するトライアルが行われる²。日本の指針は、月齢12で1.7 µg/kg/日未満、24で1.45 µg/kg/日未満、36で1.25 µg/kg/日未満という低用量で機能が安定している児は一過性の可能性が高く、早期中止を考慮してよいとしている。永続性permanent 永続性（permanent）permanent（永続性） が明らかな例（明らかな甲状腺形成異常、ホルモン合成障害dyshormonogenesis ホルモン合成障害（dyshormonogenesis）dyshormonogenesis（ホルモン合成障害） の遺伝学的確定例 confirmed 確定例（confirmed） confirmed（確定例） など)では、このトライアルは行わず生涯にわたる補充を継続する。

まとめ

• 先天性甲状腺機能低下症congenital hypothyroidism 先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism）congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症） は出生時にほぼ無症状のことが多く、臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） だけに頼らず新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） で拾い上げることが神経発達予後 neurodevelopmental outcome 神経発達予後（neurodevelopmental outcome） neurodevelopmental outcome（神経発達予後） を守る唯一の方法である。
• 原発性の主因は甲状腺形成異常（無形成・異所性・低形成）で、次いでホルモン合成障害 dyshormonogenesis ホルモン合成障害（dyshormonogenesis） dyshormonogenesis（ホルモン合成障害） （常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） の酵素欠損）が続く。中枢性はまれだがTSH単独のスクリーニングでは見逃し得る。一過性の原因（母体抗体・抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）・ヨウ素曝露・早産）も念頭に置く。
• 未治療・治療開始の遅れは不可逆的な精神発達遅滞 intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability） intellectual disability（精神発達遅滞）・聴覚/言語障害speech disorders 言語障害（speech disorders）speech disorders（言語障害） に直結するため、確認検査confirmatory test 確認検査（confirmatory test）confirmatory test（確認検査） でTSH高値・FT4低値が明確なら病因の画像検索を待たずにレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） を直ちに開始する。
• 開始量は重症例で10〜15 µg/kg/日（上限15 µg/kg/日）を目安に、遅くとも生後2週までの開始とTSHの速やかな正常化を目指す。以後は年齢に応じた間隔でTSH・FT4、成長、聴覚、神経発達を追跡する。
• 一過性が疑われる例では3歳以降に休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） トライアルを行い、永続性permanent 永続性（permanent）permanent（永続性） か一過性かを再評価する。