アロマターゼ欠損症

🧠 全体像：アロマターゼ欠損症 aromatase deficiency アロマターゼ欠損症（aromatase deficiency） aromatase deficiency（アロマターゼ欠損症） は、CYP19A1遺伝子の変異でアンドロゲンをエストロゲンへ変換できなくなる常染色体劣性疾患autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder）autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） である¹。性分化疾患differences of sex development, DSD性分化疾患（differences of sex development, DSD）differences of sex development, DSD（性分化疾患）の枠組みでは46,XX DSDの原因（先天性副腎過形成congenital adrenal hyperplasia, CAH先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH）congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成）に次ぐ位置づけ）に挙がる疾患で²、学習の軸は2つ——①新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） は母体側 maternal part 母体側（maternal part） maternal part（母体側） にも手掛かりが出る（妊娠中に母体が男性化する）、②核型によって表現型の向きが正反対になる：46,XXでは出生時の外性器男性化 virilization of the external genitalia 外性器男性化（virilization of the external genitalia） virilization of the external genitalia（外性器男性化） ののち思春期にエストロゲン欠乏 estrogen deficiencyエストロゲン欠乏（estrogen deficiency） estrogen deficiency（エストロゲン欠乏）（乳房発育thelarche 乳房発育（thelarche）thelarche（乳房発育） なし・多嚢胞性卵巣様の卵巣腫大）が、46,XYでは外性器は正常なまま骨端閉鎖epiphyseal closure 骨端閉鎖（epiphyseal closure）epiphyseal closure（骨端閉鎖） 不全による高身長tall stature 高身長（tall stature）tall stature（高身長） と骨粗鬆症が前面に出る。⚠️ アンドロゲン不応症androgen insensitivity syndrome, AIS アンドロゲン不応症（androgen insensitivity syndrome, AIS）androgen insensitivity syndrome, AIS（アンドロゲン不応症） とは逆に、46,XX個体では男性化が起きるという点が最大の紛らわしさである。

母体の病歴が診断の手掛かりになる

⭐ 胎児だけでなく、母親にも症状が出るのが本症の特徴である。 46,XX胎児がアロマターゼ欠損の場合、胎児副腎fetal adrenal gland 胎児副腎（fetal adrenal gland）fetal adrenal gland（胎児副腎） 由来のアンドロゲン産生と胎盤でのステロイド代謝異常が重なり、母体の循環テストステロンが男性域まで上昇して、妊娠12週という早期から遅くとも30週までににきびacne にきび（acne）acne（にきび） （cystic acne）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）・陰核肥大clitoromegaly陰核肥大（clitoromegaly）clitoromegaly（陰核肥大）という母体の男性化症状が出現する。これらは分娩後に消退する¹。

💡 母体のエストロゲン値が、他の原因との鑑別点になる。 母体血中エストラジオール・エストリオールestriol エストリオール（estriol）estriol（エストリオール） は正常の0.1〜8%まで著明に低下しており、これが卵巣腫瘍 ovarian tumor 卵巣腫瘍（ovarian tumor） ovarian tumor（卵巣腫瘍） や外因性アンドロゲン摂取による母体男性化との鑑別に使われる¹。

flowchart TD
    A["46,XX胎児がCYP19A1欠損"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal adrenal gland'>胎児副腎</span>アンドロゲンが<br>胎盤で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aromatization'>芳香化</span>されずに蓄積"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maternal circulation'>母体循環</span>テストステロンが上昇"]
    C --> D["母体：妊娠中に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acne'>にきび</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertrichosis (excess hair growth)'>多毛</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='clitoromegaly'>陰核肥大</span>が出現し分娩後に消退"]
    B --> E["46,XX胎児：出生時に<br>外性器が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-conventional'>非典型的</span>に男性化"]

46,XX——出生時は男性化、思春期はエストロゲン欠乏

⭐ 同じ患者の中で、性ホルモンの向きが正反対に振れる。 出生前は過剰なアンドロゲン曝露で外性器が男性化するが、乳幼児期・小児期は正常に成長・発達し、思春期になると今度はエストロゲンが作れないことが問題になる¹。

思春期の所見は次のとおりである¹。

• 乳房発育thelarche 乳房発育（thelarche）thelarche（乳房発育） や身長のスパートが起こらない
• 痤瘡acne痤瘡（acne）acne（痤瘡）、恥毛pubic hair恥毛（pubic hair）pubic hair（恥毛）・腋毛axillary hair 腋毛（axillary hair）axillary hair（腋毛） の発生、陰核Clitoris 陰核（Clitoris）Clitoris（陰核） のさらなる肥大
• 両側性に4〜8 cmに及ぶ多発大嚢 greater sac 大嚢（greater sac） greater sac（大嚢） 胞を伴う卵巣腫大（多嚢胞性卵巣様の所見で、2歳という早期にも報告されている）
• FSH（16〜75 mIU/mL）・LH（17〜18 mIU/mL）が上昇する性腺刺激ホルモン高値の性腺機能低下 hypergonadotropic hypogonadism性腺機能低下（hypergonadotropic hypogonadism） hypergonadotropic hypogonadism（性腺機能低下）とテストステロン上昇（3.3〜5.2 nmol/L）

⚠️ 「卵巣に大きな嚢胞があるから何か別の病気」と早合点しない。 本症の思春期女児では、ゴナドトロピン高値の刺激を受けた卵巣に多発大嚢 greater sac 大嚢（greater sac） greater sac（大嚢） 胞ができるのが典型像であり、腫瘍性病変と誤認しないよう注意する¹。

46,XY——外性器は正常、高身長と骨粗鬆症が特徴

⭐ 46,XY男性例では性分化そのものは正常に進む。 性分化・思春期の性成熟は正常だが、著明な高身長 tall stature 高身長（tall stature） tall stature（高身長） とeunuchoid（類宦官様）体型を呈し、骨端線epiphyseal line 骨端線（epiphyseal line）epiphyseal line（骨端線） が閉鎖せず成人後も線状成長 linear growth 線状成長（linear growth） linear growth（線状成長） が続く。エストロゲン欠乏estrogen deficiency エストロゲン欠乏（estrogen deficiency）estrogen deficiency（エストロゲン欠乏） による骨粗鬆症も特徴である¹。

💡 エストロゲンの骨に対する必須の役割は、この疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） の観察から確立した。 男性でも骨端閉鎖 epiphyseal closure 骨端閉鎖（epiphyseal closure） epiphyseal closure（骨端閉鎖） と骨量維持にはエストロゲンが必要であるという理解は、アロマターゼ欠損男性やエストロゲン受容体 estrogen receptor (ER) エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)） estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体） 異常の症例が報告されるまで十分に確立していなかった¹。

治療——エストロゲン補充だが、開始のタイミングに配慮が要る

⭐ アロマターゼ欠損女児の臨床管理はエストロゲン補充を軸に、時期で目的が変わる。 乳児期以降の補充は小児期の骨密度維持と卵巣嚢胞形成の予防を目的とし、思春期年齢に達したら身長のスパート・乳房発育thelarche乳房発育（thelarche）thelarche（乳房発育）・月経発来を誘導する目的に切り替わる。乳児期直後からの持続的なエストロゲン補充は、骨年齢bone age 骨年齢（bone age）bone age（骨年齢） と早期乳房発育 thelarche 乳房発育（thelarche） thelarche（乳房発育） の徴候を注意深く追跡しながら慎重に行うべきとされる¹。

ある症例では、経口エストラジオール0.4 mg/日の投与でゴナドトロピン値が正常化し、卵巣嚢胞が縮小し、骨密度が増加した¹。

まとめ

• アロマターゼ欠損症aromatase deficiency アロマターゼ欠損症（aromatase deficiency）aromatase deficiency（アロマターゼ欠損症） はCYP19A1遺伝子の常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） 変異でアンドロゲンをエストロゲンへ変換できなくなる疾患で、性分化疾患differences of sex development, DSD性分化疾患（differences of sex development, DSD）differences of sex development, DSD（性分化疾患）の枠組みでは先天性副腎過形成congenital adrenal hyperplasia, CAH先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH）congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成）に次ぐ46,XX DSDの原因に挙がる。
• ⭐ 母体側maternal part 母体側（maternal part）maternal part（母体側） にも手掛かりが出る：妊娠12〜30週に母体ににきび acneにきび（acne） acne（にきび）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）・陰核肥大clitoromegaly 陰核肥大（clitoromegaly）clitoromegaly（陰核肥大） などの一過性の男性化症状が現れ、分娩後に消退する。母体エストロゲンの著明な低値が他の男性化原因との鑑別点になる。
• 46,XXでは出生時に外性器が男性化する一方、思春期には逆にエストロゲン欠乏 estrogen deficiency エストロゲン欠乏（estrogen deficiency） estrogen deficiency（エストロゲン欠乏） （乳房発育thelarche 乳房発育（thelarche）thelarche（乳房発育） なし・多嚢胞性卵巣様の卵巣腫大・性腺刺激ホルモン高値の性腺機能低下 hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism） hypogonadism（性腺機能低下））を呈する。
• 46,XYでは外性器異常 genital anomaly 外性器異常（genital anomaly） genital anomaly（外性器異常） は無いが、骨端閉鎖epiphyseal closure 骨端閉鎖（epiphyseal closure）epiphyseal closure（骨端閉鎖） 不全による著明な高身長 tall stature高身長（tall stature） tall stature（高身長）・eunuchoid体型・骨粗鬆症を来す。
• 治療はエストロゲン補充で、時期により骨密度維持・卵巣嚢胞予防（小児期）と思春期誘導 pubertal induction 思春期誘導（pubertal induction） pubertal induction（思春期誘導） （乳房発育thelarche乳房発育（thelarche）thelarche（乳房発育）・月経発来）という異なる目的を持つ。開始は骨年齢 bone age 骨年齢（bone age） bone age（骨年齢） と乳房発育 thelarche 乳房発育（thelarche） thelarche（乳房発育） の徴候を追いながら慎重に行う。