神経セロイドリポフスチン症

🧠 全体像：神経セロイドリポフスチン症 neuronal ceroid lipofuscinosis 神経セロイドリポフスチン症（neuronal ceroid lipofuscinosis） neuronal ceroid lipofuscinosis（神経セロイドリポフスチン症） はライソゾームlysosome ライソゾーム（lysosome）lysosome（ライソゾーム） にセロイドリポフスチン ceroid lipofuscin セロイドリポフスチン（ceroid lipofuscin） ceroid lipofuscin（セロイドリポフスチン） が溜まるライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）の一群で、⭐ 小児で最も多い遺伝性神経変性疾患 neurodegenerative disease 神経変性疾患（neurodegenerative disease） neurodegenerative disease（神経変性疾患） 群である¹。⭐ 群をまとめているのは症状ではなく蓄積物のほうで、症状の側は「視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）・精神運動退行psychomotor regression精神運動退行（psychomotor regression）psychomotor regression（精神運動退行）・認知症・てんかん・運動異常症movement disorder運動異常症（movement disorder）movement disorder（運動異常症）」のうち少なくとも2つ（多くはすべて）という形に収束する¹。⚠️ 12個の遺伝子が並ぶが、臨床で最初に効くのは遺伝子名ではなく「何歳で始まったか」である——同じ遺伝子でも発症年齢が違えば経過がまるで違い、逆に発症年齢が決まれば候補は数個に絞れる。⭐ CLN2病だけは別格で、進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん）の全体を見渡しても唯一の疾患修飾治療 disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾治療） （脳室内酵素補充療法 enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)） enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法））を持つ¹²。

このノートの範囲

CLN1からCLN14までを1つのノートにまとめて扱う。個々の病型は遺伝子が違うだけで、蓄積物・遺伝形式・臨床の三要素・診断戦略・支持療法が共通しており、分けて書くと同じ内容が繰り返されるためである。⭐ 例外はCLN2病で、診断が治療を変える唯一の型なので、下に独立した節を置いた。

群としての定義——何が「1つの病気」にしているのか

セロイドリポフスチンceroid lipofuscin セロイドリポフスチン（ceroid lipofuscin）ceroid lipofuscin（セロイドリポフスチン） は脂質と蛋白の分解残渣 residue 残渣（residue） residue（残渣） で、網膜と脳のニューロンに多く見られる。これがライソゾーム lysosome ライソゾーム（lysosome） lysosome（ライソゾーム） に蓄積することが群の定義であり、進行性の脳障害・進行性の網膜ジストロフィー retinal dystrophy網膜ジストロフィー（retinal dystrophy） retinal dystrophy（網膜ジストロフィー）・生命予後の短縮が共通の帰結になる¹。

⭐ 遺伝形式はDNAJC5によるCLN4病だけが常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） で、残りはすべて常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） である¹。家系図pedigree 家系図（pedigree）pedigree（家系図） で「親にも症状がある」型を見たらCLN4病を思い出す。

💡 CTSDによるCLN10病を除けば、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） と乳幼児期の初期は正常に発達する。 その後に発達の速度が落ち、やがて獲得済みの技能を失う（退行）という順序をたどる¹。「最初から遅れていた」のではなく「いったん獲得したものを失った」という病歴が、発達遅滞ではなく神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） を疑わせる分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） になる。

病型——発症年齢で並べる

現時点で12遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） がNCLとして確立している（CLN9には対応する遺伝子が確定していない）¹。

⚠️ 「NCLなら必ず視力を失う」と覚えない。 CLN4病では網膜変性retinal degeneration 網膜変性（retinal degeneration）retinal degeneration（網膜変性） が典型的に見られず、Kufs型BのCLN6病の症候はてんかん・ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・進行性の認知機能低下 cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline） cognitive decline（認知機能低下） であって視力低下decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下） を含まない¹。視覚が保たれていることはNCLの除外根拠にならない。⚠️ 逆も言えない——同じ成人域で発症しうる GRN によるCLN11病は、網膜ジストロフィーretinal dystrophy 網膜ジストロフィー（retinal dystrophy）retinal dystrophy（網膜ジストロフィー） による進行性視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） を来す¹。「成人発症型では視覚が保たれる」という一般化は成り立たない。この落とし穴は進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん）の鑑別で直接効いてくる。

型ごとの経過（GeneReviews が示す代表値）

💡 CLN3病の心病変は見落とされやすい。 神経症状に注意が向いているうちに、20歳を過ぎてから徐脈と左室肥大 left ventricular hypertrophy 左室肥大（left ventricular hypertrophy） left ventricular hypertrophy（左室肥大） が出てくる¹。長期に診る疾患では、当初の主症状と別の臓器が後から問題になることを予定に組み込む。

⭐ CLN2病——ここだけは診断が治療を変える

⚠️ 「2〜4歳で発作が出た。よく聞くと2歳ごろから言葉が遅かった」——この2つが並んだらCLN2病を検査に載せる。 CLN2病は発作および／または運動失調 ataxia 運動失調（ataxia） ataxia（運動失調） で遅発乳児期に発症することが最も多く、言語発達の遅れ developmental delay 発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ） の既往を伴うことが多い³。専門家expert 専門家（expert）expert（専門家） の推奨は、遅発乳児期から小児期の原因不明の発作の検索にてんかん遺伝子パネル gene panel 遺伝子パネル（gene panel） gene panel（遺伝子パネル） を用いることである³。

検査室診断で推奨される標準は、TPP1酵素活性の低下の証明（白血球・線維芽細胞・乾燥血液スポットdried blood spot乾燥血液スポット（dried blood spot）dried blood spot（乾燥血液スポット））とTPP1/CLN2遺伝子の両アレルの原因変異の同定の両方である。両方を実施できない場合は、酵素活性低下の証明かトランスの2つの病的変異の検出のどちらか一方で診断としてよい³。

💡 TPP1を測るときはPPT1も一緒に測る。 CLN1病を除外するためで、専門家expert 専門家（expert）expert（専門家） の推奨も両者を並べている³。

診断——分子遺伝学的検査が第一選択

flowchart TD
    A["いったん獲得した技能の退行<br>＋発作 / <span class='jp-term jp-term-diagram' title='decreased visual acuity'>視力低下</span> のいずれか"] --> B{"発症年齢は"}
    B -->|"2〜4歳・言語<span class='jp-term jp-term-diagram' title='developmental delay'>発達の遅れ</span>の既往"| C["CLN2病を最優先で検索<br>TPP1酵素活性＋PPT1酵素活性"]
    B -->|"それ以外"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multigene panel'>多遺伝子パネル</span> または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='exome and genome sequencing'>エクソーム・ゲノムシークエンシング</span>"]
    C --> E{"TPP1活性は"}
    E -->|"低下"| F["両アレルの原因変異を同定して確定"]
    E -->|"正常"| D
    D --> G{"結果は"}
    G -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を同定"| H["確定。病型に応じた管理へ"]
    G -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='variant of uncertain significance, VUS'>意義不明バリアント</span>"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme activity assay'>酵素活性測定</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electron microscopy, EM'>電子顕微鏡</span>で<br>解釈を補助する"]
    H --> J["初期評価：頭部MRI・眼科評価<br>発作を疑えば<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electroencephalography, EEG'>脳波</span>"]

⭐ 分子遺伝学的検査molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing）molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） （多遺伝子パネルmultigene panel多遺伝子パネル（multigene panel）multigene panel（多遺伝子パネル）、またはエクソーム・ゲノムシークエンシング exome and genome sequencingエクソーム・ゲノムシークエンシング（exome and genome sequencing） exome and genome sequencing（エクソーム・ゲノムシークエンシング））が第一選択である¹。⚠️ かつて診断の中心だった血液リンパ球の電子顕微鏡 electron microscopy, EM 電子顕微鏡（electron microscopy, EM） electron microscopy, EM（電子顕微鏡） 検査は、もはや必須ではない——意義不明バリアント variant of uncertain significance, VUS 意義不明バリアント（variant of uncertain significance, VUS） variant of uncertain significance, VUS（意義不明バリアント） の病原性の判断を助ける場合を除いて不要になった¹。酵素活性測定enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay）enzyme activity assay（酵素活性測定） （PPT1・TPP1・CTSD）も同じ位置づけへ退いている¹。ただしCLN2病だけは、上記のとおり酵素活性が診断の柱として残る³。

超微形態ultrastructure 超微形態（ultrastructure）ultrastructure（超微形態） は病型と対応づけられており、意義不明バリアントvariant of uncertain significance, VUS 意義不明バリアント（variant of uncertain significance, VUS）variant of uncertain significance, VUS（意義不明バリアント） を解釈するときの手掛かりになる¹。

（¹）

診断がついたら、初期評価として頭部MRIと眼科評価を行う。眼科評価は網膜ジストロフィー retinal dystrophy網膜ジストロフィー（retinal dystrophy） retinal dystrophy（網膜ジストロフィー）・屈折異常refractive error屈折異常（refractive error）refractive error（屈折異常）・眼球運動異常roving eye movements眼球運動異常（roving eye movements）roving eye movements（眼球運動異常）・斜視Strabismus 斜視（Strabismus）Strabismus（斜視） を見るためで、散瞳検査dilated eye examination 散瞳検査（dilated eye examination）dilated eye examination（散瞳検査） を眼科医の指示に従って行う¹。

治療

⭐ CLN2病の脳室内酵素補充療法

セルリポナーゼ アルファcerliponase alfaセルリポナーゼ アルファ（cerliponase alfa）cerliponase alfa（セルリポナーゼ アルファ）（遺伝子組換えヒトTPP1）を脳室内リザーバーintraventricular reservoir 脳室内リザーバー（intraventricular reservoir）intraventricular reservoir（脳室内リザーバー） から300 mg、2週ごとに投与する¹。

⭐ 推奨の強さは病型で分かれる。 CLN2病の国際ガイドラインは、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） ではこの長期酵素補充療法 enzyme replacement therapy (ERT) 酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)） enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法） の開始を「recommended（推奨する）」とし、非古典型のTPP1欠損症では診断が確定していること・親と医療者の合意があること・禁忌が無いことを条件に「suggested（提案する）」としている（いずれもエビデンスレベル level of evidence エビデンスレベル（level of evidence） level of evidence（エビデンスレベル） C、専門家expert 専門家（expert）expert（専門家） の合意率84%）⁴。⚠️ suggested は recommended より弱い。 非古典型で同じ強さの推奨があると読まない。

多施設非盲検試験 open-label trial 非盲検試験（open-label trial） open-label trial（非盲検試験） （48週）では、3〜16歳のCLN2病児24例（有効性解析23例）に対し、CLN2臨床評価尺度の運動・言語スコア（各ドメイン0〜3、合計0〜6）が2点低下するまでの期間の中央値が治療群では到達せず、過去対照historical control 過去対照（historical control）historical control（過去対照） 42例では345日であった²。48週あたりの低下速度は治療群0.27±0.35点に対し過去対照 historical control 過去対照（historical control） historical control（過去対照） 2.12±0.98点（差1.85、P<0.001）である²。

その後の240週の非盲検 open-label 非盲検（open-label） open-label（非盲検） 延長試験を合わせた累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 解析では、23例が平均272.1週（5年超）にわたり投与を受け、運動・言語ドメイン合計の回復しない2点低下（または0点到達）に至るハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） は0.14（95%信頼区間0.06〜0.33、P<0.0001）であった⁵。⚠️ ただしこの延長試験にも同時対照群は無く、比較対象はいずれも未治療の過去対照 historical control 過去対照（historical control） historical control（過去対照） （DEM-CHILDデータベース）である。 著者自身がこれを限界として明記している⁵。

⚠️ 経路そのものが有害事象の源になる。しかも観察期間を延ばすほど大きく見える。 48週の報告では脳室内デバイスの不具合が多い有害事象として挙げられ、痙攣・発熱・嘔吐・過敏反応も多く、2例でデバイス感染が生じて抗菌薬投与とデバイス交換を要した²。5年超まで追った累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 解析（登録24例）では、全例が1件以上の有害事象を、21例（88%）が重篤な有害事象を経験し、9例で脳室内デバイス関連感染が生じ、6例に生じた9件がデバイス交換に至った⁵。⭐ 「2例」は48週時点の数字であって、長期投与での累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） のリスクではない。 ただし有害事象による試験中止例と死亡例は無かった⁵。

💡 だからガイドラインは「誰が扱うか」まで規定している。 疾患修飾治療disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療） は当該疾患とデバイスの扱いに習熟したチームが行うべきであり、脳室内デバイスは経験豊富な小児脳神経外科 neurosurgery 脳神経外科（neurosurgery） neurosurgery（脳神経外科） 医が全身麻酔下で留置し、訓練を受けた者だけが穿刺する⁴。

抗発作薬——足す薬より外す薬

発作型は1つに定まらない。焦点起始focal onset (seizure)焦点起始（focal onset (seizure)）focal onset (seizure)（焦点起始）・脱力・欠神absence (seizure)欠神（absence (seizure)）absence (seizure)（欠神）・強直ankylosis強直（ankylosis）ankylosis（強直）・強直間代tonic-clonic 強直間代（tonic-clonic）tonic-clonic（強直間代） がいずれも観察され¹、CLN2病のガイドラインはミオクロニー myoclonicミオクロニー（myoclonic） myoclonic（ミオクロニー）・強直ankylosis強直（ankylosis）ankylosis（強直）・脱力・欠神absence (seizure)欠神（absence (seizure)）absence (seizure)（欠神）・強直間代tonic-clonic 強直間代（tonic-clonic）tonic-clonic（強直間代） を挙げている⁴。⭐ 多形性pleomorphism 多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性） の発作をもつ小児のてんかんは概して治療抵抗性で、多剤併用combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用） でも完全な発作消失 seizure freedom 発作消失（seizure freedom） seizure freedom（発作消失） は望みにくい⁴。

好まれるのは広域スペクトラム broad spectrum 広域スペクトラム（broad spectrum） broad spectrum（広域スペクトラム） の薬剤で、バルプロ酸、ベンゾジアゼピン（クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）／クロナゼパムclonazepamクロナゼパム（clonazepam）clonazepam（クロナゼパム））、ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド）、レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） またはブリバラセタム brivaracetam ブリバラセタム（brivaracetam） brivaracetam（ブリバラセタム） が挙げられる¹。⚠️ ただし、どれか1つを支持するデータは無い¹。

⚠️ Naチャネル遮断薬sodium-channel blocker Naチャネル遮断薬（sodium-channel blocker）sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬） （フェニトイン・ホスフェニトインfosphenytoinホスフェニトイン（fosphenytoin）fosphenytoin（ホスフェニトイン）・カルバマゼピン・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン））はミオクロニー発作 myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure） myoclonic seizure（ミオクロニー発作） および／または全般発作 generalized seizure 全般発作（generalized seizure） generalized seizure（全般発作） を悪化させうるため、慎重に用いる¹。

⚠️ バルプロ酸は最も広く使われるが、長期使用の副作用に注意する。 CLN2病のガイドラインは、まれではあるが病期後半のジストニア dystonia ジストニア（dystonia） dystonia（ジストニア） 悪化に長期使用が関与したと報告されており、高体温hyperthermia 高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温） と高CK血症 hyperCKemia 高CK血症（hyperCKemia） hyperCKemia（高CK血症） を伴うとしている⁴。⚠️ トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート）は言語障害 speech disorders 言語障害（speech disorders） speech disorders（言語障害） を来しうる。 言語障害speech disorders 言語障害（speech disorders）speech disorders（言語障害） はこの疾患そのものの症状でもあるため、薬の副作用か病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） の進行かの判別を難しくする——だから慎重に用いる⁴。

ラモトリギンの扱いは資料によって割れている

⚠️ GeneReviews は同じ段落の中で扱いを割っている。 該当段落（2025年5月29日更新版で確認）は、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） を「好まれる広域スペクトラム薬 broad-spectrum (antiseizure) medication広域スペクトラム薬（broad-spectrum (antiseizure) medication） broad-spectrum (antiseizure) medication（広域スペクトラム薬）」の列挙にも、「慎重に用いるべきNaチャネル遮断薬 sodium-channel blockerNaチャネル遮断薬（sodium-channel blocker） sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬）」の列挙にも挙げている¹。⚠️ 原文はこの割れを病型（CLN型）ごとに書き分けているわけではない——1つの段落の中に相反する2つの列挙が並んでいるだけなので、「この型では好まれ、あの型では避ける」という読み方はできない。

他の2資料は、次のように別々の立場を採っている。

• CLN2病の国際ガイドライン（2021年）——てんかんの節が避けるべき薬として名指しするのはカルバマゼピンとフェニトインの2剤で、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は挙がらない。⚠️ ただし原文は such as を伴う例示であって、この2剤に限るという閉じた列挙ではない⁴。⚠️ ただし同じ文書がラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） を挙げているのは運動症状（非てんかん性ミオクローヌス myoclonusミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス）・ジストニアdystonia ジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア） など）に対する薬物治療の列挙のほうであって、抗発作薬anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication）anti-seizure medication（抗発作薬） の選択の列挙ではない⁴
• 進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん）の薬物療法の総説（2016年）——ミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） やミオクロニー発作 myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure） myoclonic seizure（ミオクロニー発作） を悪化させることが知られている薬剤として、フェニトイン・カルバマゼピン・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・ビガバトリンvigabatrinビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン）・チアガビンtiagabineチアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン）・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）を挙げ、これらを避けるよう特に注意を促している⁶。⚠️ 射程は進行性ミオクローヌスてんかん progressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy） progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） 全体で、NCLに限らない

💡 3資料は正面から対立 opposition 対立（opposition） opposition（対立） しているわけではない。 「避けよ」の根拠はミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） の悪化であり、CLN2病のガイドラインが挙げるラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） の用途は抗発作薬anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication）anti-seizure medication（抗発作薬） としての選択ではなく運動症状の薬物治療だからである。ただし抗発作薬anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication）anti-seizure medication（抗発作薬） としてラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） を積極的に選ぶ根拠は、どの資料にも無い。 ⭐ 本ノートは慎重側に立ち、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） を treatmentDrugs に入れていない。 同じ立場はLafora病Lafora diseaseLafora病（Lafora disease）Lafora disease（Lafora病）の項にも現れる。

💡 病期が進むと完全な発作抑制は現実的でなくなる。 早期には達成しうるが、進行後は目標を「発作ゼロ」から「介護可能な頻度」へ移す必要がある¹。管理の目標は発作が子どもの生活に及ぼす影響を最小にすること——社会的 social 社会的（social） social（社会的） 交流・移動能力mobility 移動能力（mobility）mobility（移動能力） を保ち、転倒を防ぐこと——に置かれる⁴。

薬以外の手段と緊急時計画

• ケトン食ketogenic dietケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食）は複数の発作型と薬剤抵抗性 drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant） drug-resistant（薬剤抵抗性） 発作に有効と示されている。⚠️ 便秘・腎結石・成長障害growth failure 成長障害（growth failure）growth failure（成長障害） を監視する⁴。難治てんかんrefractory epilepsy 難治てんかん（refractory epilepsy）refractory epilepsy（難治てんかん） 一般と同様に神経調節neuromodulation 神経調節（neuromodulation）neuromodulation（神経調節） デバイスも有用でありうる¹
• ⚠️ 多剤併用combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用） を減らす。 CLN2病の小児は10〜12剤を処方されうるので、薬物相互作用に注意し、可能な限り剤数を絞る⁴
• ⚠️ 発作は致死的になりうる。 家庭と学校の緊急時計画をあらかじめ用意し、緊急時薬として口腔粘膜または経鼻のミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム）・ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）・ロラゼパムlorazepamロラゼパム（lorazepam）lorazepam（ロラゼパム）を備える⁴

支持療法と経過観察

痙縮spasticity痙縮（spasticity）spasticity（痙縮）・ジストニアdystonia ジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア） にバクロフェンbaclofenバクロフェン（baclofen）baclofen（バクロフェン）、チザニジンtizanidineチザニジン（tizanidine）tizanidine（チザニジン）、ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）、トリヘキシフェニジルtrihexyphenidylトリヘキシフェニジル（trihexyphenidyl）trihexyphenidyl（トリヘキシフェニジル）、レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）／カルビドパcarbidopaカルビドパ（carbidopa）carbidopa（カルビドパ）を組み合わせ、限局した痙縮 spasticity痙縮（spasticity） spasticity（痙縮）・ジストニアdystonia ジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア） にはボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）の局所注射を考慮する¹。

⚠️ 薬を足す前に痛みを扱う。 CLN2病のガイドラインは、非てんかん性ミオクローヌス myoclonusミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス）・ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）・痙縮spasticity痙縮（spasticity）spasticity（痙縮）・舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）・アテトーゼathetosisアテトーゼ（athetosis）athetosis（アテトーゼ）・振戦は痛みによって悪化しうるので、痛みを先に治療するか除外するのが順序だとしている⁴。

経過観察は年1回より高い頻度で行い、小児では発達・神経心理評価neuropsychological assessment 神経心理評価（neuropsychological assessment）neuropsychological assessment（神経心理評価） を6〜12か月ごとに繰り返す¹。

まとめ

• 神経セロイドリポフスチン症neuronal ceroid lipofuscinosis 神経セロイドリポフスチン症（neuronal ceroid lipofuscinosis）neuronal ceroid lipofuscinosis（神経セロイドリポフスチン症） は、ライソゾームlysosome ライソゾーム（lysosome）lysosome（ライソゾーム） へのセロイドリポフスチン ceroid lipofuscin セロイドリポフスチン（ceroid lipofuscin） ceroid lipofuscin（セロイドリポフスチン） 蓄積を共通項とするライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）の一群で、⭐ 小児で最も多い遺伝性神経変性疾患 neurodegenerative disease 神経変性疾患（neurodegenerative disease） neurodegenerative disease（神経変性疾患） 群である。
• 12遺伝子が確立しているが、臨床では発症年齢で並べるのが実用的である。先天性（CLN10）・乳児期（CLN1）・遅発乳児期（CLN2ほか）・若年期（CLN3）・成人期（CLN4・Kufs型CLN6・CLN13）。⚠️ GRNによるCLN11病は中期小児期〜20〜30歳代に発症し、成人域では例外的に視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） を来す。
• 症状は発作・視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）・精神運動退行psychomotor regression精神運動退行（psychomotor regression）psychomotor regression（精神運動退行）に収束するが、⚠️ CLN4病は網膜変性 retinal degeneration 網膜変性（retinal degeneration） retinal degeneration（網膜変性） を典型的には伴わず、Kufs型BのCLN6病は視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） を含まない——視覚が保たれていることは除外根拠にならない。
• 病歴の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） は「発達が遅かった」ではなく「いったん獲得した技能を失った」こと。CLN10病を除けば乳幼児期初期は正常に発達する。
• 遺伝形式は**CLN4病（DNAJC5）だけが常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） **で、残りは常染色体潜性 autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性）。
• ⭐ 診断の第一選択は分子遺伝学的検査 molecular genetic testing分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査）。 電子顕微鏡electron microscopy, EM 電子顕微鏡（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電子顕微鏡） と酵素活性測定 enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay） enzyme activity assay（酵素活性測定） は意義不明バリアント variant of uncertain significance, VUS 意義不明バリアント（variant of uncertain significance, VUS） variant of uncertain significance, VUS（意義不明バリアント） の解釈を助ける補助へ退いた。⚠️ 例外はCLN2病で、TPP1酵素活性が診断の柱として残る（PPT1と併せて測る）。
• ⚠️ 2〜4歳の原因不明の発作＋言語発達の遅れ developmental delay 発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ） の既往はCLN2病を検査に載せる合図である。てんかん遺伝子パネル gene panel 遺伝子パネル（gene panel） gene panel（遺伝子パネル） の使用が推奨されている。
• ⭐ 疾患修飾治療disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療） はCLN2病のセルリポナーゼ アルファ cerliponase alfa セルリポナーゼ アルファ（cerliponase alfa） cerliponase alfa（セルリポナーゼ アルファ） だけ（脳室内300 mgを2週ごと）。⭐ 推奨の強さは病型で分かれ、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） では recommended、非古典型のTPP1欠損症では条件付きの suggested である。過去対照historical control 過去対照（historical control）historical control（過去対照） と比べて運動・言語機能の低下が有意に緩やかだったが（5年超の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 解析でハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.14）、⚠️ いずれの試験にも同時対照群は無い。
• ⚠️ 脳室内デバイスの不具合と感染がこの治療の主要なリスクで、48週の報告ではデバイス感染2例だったのに対し、5年超まで追うと9例がデバイス関連感染を来し6例が交換に至った。⚠️ 有害事象の数字は観察期間とセットで読む。
• 抗発作薬anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication）anti-seizure medication（抗発作薬） は広域スペクトラム薬 broad-spectrum (antiseizure) medication 広域スペクトラム薬（broad-spectrum (antiseizure) medication） broad-spectrum (antiseizure) medication（広域スペクトラム薬） を軸にし、⚠️ Naチャネル遮断薬sodium-channel blocker Naチャネル遮断薬（sodium-channel blocker）sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬） はミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） と全般発作 generalized seizure 全般発作（generalized seizure） generalized seizure（全般発作） を悪化させうるので慎重に。⚠️ ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） の扱いは資料によって割れている——GeneReviews は同じ段落の「好まれる薬」と「慎重に用いる薬」の両方に挙げ（病型ごとの書き分けではない）、CLN2病の国際ガイドラインは避けるべき薬をカルバマゼピンとフェニトインの2剤に限る一方で運動症状の薬としてラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） を挙げ、進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） 全体の総説は避けるべき薬に挙げている。⭐ 抗発作薬anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication）anti-seizure medication（抗発作薬） として積極的に選ぶ根拠はどの資料にも無いので、本ノートは慎重側を採る。
• 薬以外ではケトン食ketogenic dietケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食）と神経調節 neuromodulation 神経調節（neuromodulation） neuromodulation（神経調節） デバイスが選択肢になる。⚠️ 10〜12剤に及びうる多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） を減らし、致死的になりうる発作に備えて家庭・学校の緊急時計画（口腔粘膜／経鼻のベンゾジアゼピン）を用意する。