Lafora病

🧠 全体像：⭐ 「思春期まで正常に育った子が、10代でてんかんを起こし、そこから数年で崩れていく」——この経過そのものが診断の鍵である。てんかんの一種として始まるが、本質は神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）で、抗発作薬anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication）anti-seizure medication（抗発作薬） は発作を抑えても認知・行動の進行を止めない¹。原因は分岐が不十分で不溶性のグリコーゲン（ポリグルコサンPolyglucosanポリグルコサン（Polyglucosan）Polyglucosan（ポリグルコサン））が神経細胞などに溜まること——EPM2A（ラフォリンLaforinラフォリン（Laforin）Laforin（ラフォリン））またはNHLRC1（マリン）の常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） の欠損で、この異常グリコーゲンを処理できなくなる¹。同じ進行性ミオクローヌスてんかん progressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy） progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） でも、⭐ Unverricht-Lundborg病Unverricht-Lundborg diseaseUnverricht-Lundborg病（Unverricht-Lundborg disease）Unverricht-Lundborg disease（Unverricht-Lundborg病）（1型）は発症がより早く進行が緩徐で、認知機能cognitive function 認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能） が保たれるという対比が試験でも臨床でも問われる¹²。

経過——「正常発達のあとの急降下」

flowchart TD
    A["思春期までは正常に発達する"] --> B["8〜19歳（好発14〜16歳）で発症<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Occipital-onset focal seizure'>後頭葉起始の焦点発作</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myoclonus'>ミオクローヌス</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='occipital lobe seizure'>後頭葉発作</span>は一過性の視力喪失または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visual hallucination(s)'>幻視</span>として現れる"]
    B --> D["発作の頻度と難治性が増す<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='status epilepticus'>てんかん重積状態</span>が多い"]
    B --> E["発作発症と同時かその直後から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive function'>認知機能</span>が低下する"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysarthria'>構音障害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ataxia'>運動失調</span>が早期に出る"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spasticity'>痙縮</span>は遅れて出現する"]
    E --> H["情動障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='confusion'>錯乱</span>ののち認知症へ"]
    D --> I["大多数が発症から10年以内に死亡<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='status epilepticus'>てんかん重積状態</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurodegeneration'>神経変性</span>の合併症"]
    H --> I
    G --> I

⭐ 初発発作の型が特徴的である。 それまで健常であった10代に、後頭葉起始の焦点発作Occipital-onset focal seizure後頭葉起始の焦点発作（Occipital-onset focal seizure）Occipital-onset focal seizure（後頭葉起始の焦点発作）（一過性の視力喪失または幻視 visual hallucination(s)幻視（visual hallucination(s)） visual hallucination(s)（幻視））と、断片的・対称性または全般性 generalized 全般性（generalized） generalized（全般性） のミオクローヌス myoclonusミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス）が現れる¹。全般強直間代発作generalized tonic-clonic seizure全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure）generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作）・非定型欠神発作atypical absence seizure非定型欠神発作（atypical absence seizure）atypical absence seizure（非定型欠神発作）・脱力発作cataplexy脱力発作（cataplexy）cataplexy（脱力発作）・意識障害を伴う焦点発作 focal seizure 焦点発作（focal seizure） focal seizure（焦点発作） も加わる¹。

⚠️ 認知機能低下cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下） は「あとから」ではなく「ほぼ同時」に始まる。 発作の発症と同時か、その直後に明らかになり、情動障害と錯乱 confusion 錯乱（confusion） confusion（錯乱） を経て認知症へ至る¹。⚠️ 10代のてんかん発症で成績が落ち始めたら、良性のてんかん症候群 epilepsy syndrome てんかん症候群（epilepsy syndrome） epilepsy syndrome（てんかん症候群） と決めつけない。

⚠️ 予後は厳しい。 大多数が発症から10年以内に、てんかん重積状態status epilepticus てんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態） または神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） に関連する合併症で死亡する¹。

機序——溜まるのは「畳めないグリコーゲン」

💡 グリコーゲンは分岐しているから水に溶ける。 分岐酵素branching enzyme 分岐酵素（branching enzyme）branching enzyme（分岐酵素） の働きで枝分かれが十分に入っていれば、大きな分子でも細胞内に安全に貯蔵できる。⭐ ラフォラ小体Lafora body ラフォラ小体（Lafora body）Lafora body（ラフォラ小体） はこの分岐が不十分な「デンプンstarch デンプン（starch）starch（デンプン） 様のポリグルコサン Polyglucosanポリグルコサン（Polyglucosan） Polyglucosan（ポリグルコサン）」で、不溶性であるため細胞内に沈着して除去されない¹。EPM2Aがコードするラフォリン Laforin ラフォリン（Laforin） Laforin（ラフォリン） とNHLRC1がコードするマリンは、この異常グリコーゲンの生成を抑える側の分子であり、どちらが欠けても同じ表現型になる¹。

⭐ 集団によって責任遺伝子の比率が違う。 イタリアと日本ではNHLRC1の病的変異がEPM2Aより多く、スペインとフランスでは逆である¹。

診断

⭐ 現在の確定診断は遺伝学的検査である。 EPM2AとNHLRC1の分子遺伝学的解析がゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） で、皮膚生検は病的変異が同定できなかった症例で有用な手段として残るという位置づけになった¹。

⚠️ 皮膚生検は腋窩から採らない

⚠️ 「腋窩のアポクリン腺 apocrine gland アポクリン腺（apocrine gland） apocrine gland（アポクリン腺） を生検する」という覚え方は、現在の推奨と逆向きである。 腋窩のアポクリン分泌細胞 apocrine secretory cell アポクリン分泌細胞（apocrine secretory cell） apocrine secretory cell（アポクリン分泌細胞） には正常のPAS陽性 PAS-positive PAS陽性（PAS-positive） PAS-positive（PAS陽性） の尖端顆粒 apical granule尖端顆粒（apical granule） apical granule（尖端顆粒）があり、これがラフォラ小体 Lafora body ラフォラ小体（Lafora body） Lafora body（ラフォラ小体） と誤認されうる。そのため腋窩と陰部以外の皮膚からの生検が好まれる——エクリン汗管細胞 eccrine sweat duct cell エクリン汗管細胞（eccrine sweat duct cell） eccrine sweat duct cell（エクリン汗管細胞） のラフォラ小体 Lafora body ラフォラ小体（Lafora body） Lafora body（ラフォラ小体） は紛れがないからである¹。

⚠️ 皮膚生検には偽陰性と偽陽性の両方がある。 偽陰性は発症直後の症例でとくに問題になり、偽陽性はアポクリン腺 apocrine gland アポクリン腺（apocrine gland） apocrine gland（アポクリン腺） の正常な多糖との区別の難しさから生じる¹。1回の陰性で除外しない。

鑑別——Unverricht-Lundborg病との対比

⭐ 進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） の2大病型を、発症年齢・進行速度・認知機能cognitive function 認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能） の3点で分ける。

⚠️ 「Unverricht-Lundborg病Unverricht-Lundborg disease Unverricht-Lundborg病（Unverricht-Lundborg disease）Unverricht-Lundborg disease（Unverricht-Lundborg病） は寿命が保たれる」と丸めない。 保たれるのは40歳までであって、長期予後はなお対照より不良である²。💡 GeneReviewsはこの点を査読された数値ではなく個人的通信として記載している。

そのほか、ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） と進行性の神経症状を呈する病態としてミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）（MERRFMERRF（myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF)）など）が鑑別に挙がる。

治療

⚠️ 根治療法は無く、抗発作薬anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication）anti-seizure medication（抗発作薬） は発作を抑えても認知・行動症状behavioral symptoms 行動症状（behavioral symptoms）behavioral symptoms（行動症状） の進行には影響しない¹。この非対称を家族に説明することが、治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） の設定そのものになる。

⚠️ 難治性ミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） を追いかけた過剰投薬そのものがリスクである¹。

⚠️ フェニトインを維持療法として使わない。 てんかん重積状態status epilepticus てんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態） の緊急治療にはベンゾジアゼピン静注またはフェニトインの負荷投与を用いてよいが、重積が頓挫 aborting an attack 頓挫（aborting an attack） aborting an attack（頓挫） したあとに維持療法として継続してはならない¹。ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・カルバマゼピン・オキシカルバゼピンOxcarbazepine オキシカルバゼピン（Oxcarbazepine）Oxcarbazepine（オキシカルバゼピン） も避けるべき可能性がある¹。

⭐ ペランパネルperampanel ペランパネル（perampanel）perampanel（ペランパネル） の非盲検試験 open-label trial 非盲検試験（open-label trial） open-label trial（非盲検試験） （10例）では、4例で基線 baseline 基線（baseline） baseline（基線） から74%を超える発作減少、7例でミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） の大きな改善がみられたが、3例が無効または副作用で脱落し、⚠️ 能力障害と認知の改善は認められなかった¹。

進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） には、胃瘻栄養gastrostomy feeding胃瘻栄養（gastrostomy feeding）gastrostomy feeding（胃瘻栄養）が誤嚥性肺炎 aspiration pneumonia 誤嚥性肺炎（aspiration pneumonia） aspiration pneumonia（誤嚥性肺炎） のリスクを下げうる¹。

まとめ

• ⭐ Lafora病Lafora disease Lafora病（Lafora disease）Lafora disease（Lafora病） は「思春期まで正常に発達し、10代で発症して数年で退行する」進行性ミオクローヌスてんかん progressive myoclonic epilepsy進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy） progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん）である。大多数が発症から10年以内に死亡する。
• 初発は後頭葉起始の焦点発作Occipital-onset focal seizure後頭葉起始の焦点発作（Occipital-onset focal seizure）Occipital-onset focal seizure（後頭葉起始の焦点発作）（一過性の視力喪失・幻視visual hallucination(s)幻視（visual hallucination(s)）visual hallucination(s)（幻視））とミオクローヌス myoclonusミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス）。⚠️ 認知機能低下cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下） は発作発症とほぼ同時に始まる。
• 原因はEPM2A（ラフォリンLaforinラフォリン（Laforin）Laforin（ラフォリン））・NHLRC1（マリン）の常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） 欠損で、分岐が不十分で不溶性のポリグルコサン Polyglucosanポリグルコサン（Polyglucosan） Polyglucosan（ポリグルコサン）（ラフォラ小体Lafora bodyラフォラ小体（Lafora body）Lafora body（ラフォラ小体））が沈着する。
• ⭐ 確定診断は遺伝学的検査。 皮膚生検は病的変異が見つからない場合の手段として残る。
• ⚠️ 皮膚生検は腋窩から採らない。 腋窩のアポクリン分泌細胞 apocrine secretory cell アポクリン分泌細胞（apocrine secretory cell） apocrine secretory cell（アポクリン分泌細胞） の正常なPAS陽性 PAS-positive PAS陽性（PAS-positive） PAS-positive（PAS陽性） 顆粒が偽陽性を生むため、腋窩と陰部以外から採り、紛れの無いエクリン汗管細胞 eccrine sweat duct cell エクリン汗管細胞（eccrine sweat duct cell） eccrine sweat duct cell（エクリン汗管細胞） のラフォラ小体 Lafora body ラフォラ小体（Lafora body） Lafora body（ラフォラ小体） を見る。偽陰性は発症直後にとくに多い。
• 早期脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） は後頭優位の不規則な棘徐波 spike-and-wave棘徐波（spike-and-wave） spike-and-wave（棘徐波）と光感受性 heat/light-sensitive 光感受性（heat/light-sensitive） heat/light-sensitive（光感受性） を示し、⚠️ 頭部MRIは発症時には正常である。
• ⭐ Unverricht-Lundborg病Unverricht-Lundborg disease Unverricht-Lundborg病（Unverricht-Lundborg disease）Unverricht-Lundborg disease（Unverricht-Lundborg病） との対比が要点。 あちらは発症がより早く（6〜15歳）、進行が緩徐で、認知機能cognitive function 認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能） が大部分保たれ、ラフォラ小体Lafora body ラフォラ小体（Lafora body）Lafora body（ラフォラ小体） を欠く。⚠️ 生存期待が対照と同等なのは40歳までで、長期予後はなお不良である。
• 治療はバルプロ酸を軸に第二選択を併用するが、⚠️ 発作を抑えても認知・行動の進行は止まらない。 フェニトインは重積の頓挫 aborting an attack 頓挫（aborting an attack） aborting an attack（頓挫） 後に維持療法として残さない。