Unverricht-Lundborg病

🧠 全体像：Unverricht-Lundborg病 Unverricht-Lundborg disease Unverricht-Lundborg病（Unverricht-Lundborg disease） Unverricht-Lundborg disease（Unverricht-Lundborg病） は進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） の中で最も頻度が高い病型で¹、⭐ 「発作は薬で抑えられるのに、ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） だけが進行して人を車椅子 wheelchair 車椅子（wheelchair） wheelchair（車椅子） に追い込む」という非対称がすべてを規定する。原因はCSTBの十二量体反復伸長Dodecamer repeat expansion十二量体反復伸長（Dodecamer repeat expansion）Dodecamer repeat expansion（十二量体反復伸長）という特殊な変異で、⚠️ 配列決定型の検査（パネル・エクソーム・ゲノムシークエンシングexome and genome sequencingエクソーム・ゲノムシークエンシング（exome and genome sequencing）exome and genome sequencing（エクソーム・ゲノムシークエンシング））では原理的に検出できない——これを知らないと「遺伝学的検査は陰性でした」で診断が止まる²。⭐ 認知機能cognitive function 認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能） が比較的保たれ、経過が緩徐で成人期まで生きる点でLafora病Lafora diseaseLafora病（Lafora disease）Lafora disease（Lafora病）と正反対だが（対比表はそちらの項）、⚠️ 治療で最も重いのは足す薬ではなく外す薬である——フェニトインは神経症状を悪化させるだけでなく小脳変性 cerebellar degeneration 小脳変性（cerebellar degeneration） cerebellar degeneration（小脳変性） を加速させうる²。

遺伝——反復伸長という「見つからない変異」

⭐ 原因はCSTBのCCC-CGC-CCC-GCG十二量体反復dodecamer repeat 十二量体反復（dodecamer repeat）dodecamer repeat（十二量体反復） の伸長である²。常染色体潜性autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性） で、両アレル性biallelic 両アレル性（biallelic）biallelic（両アレル性） の伸長、または伸長と配列変異の複合ヘテロ接合 compound heterozygous 複合ヘテロ接合（compound heterozygous） compound heterozygous（複合ヘテロ接合） で発症する²。

💡 CSTBはシスタチンB cystatin B シスタチンB（cystatin B） cystatin B（シスタチンB） をコードする。 シスタチンBcystatin B シスタチンB（cystatin B）cystatin B（シスタチンB） はパパイン papain パパイン（papain） papain（パパイン） 科システインプロテアーゼ cysteine protease システインプロテアーゼ（cysteine protease） cysteine protease（システインプロテアーゼ） （カテプシンcathepsinカテプシン（cathepsin）cathepsin（カテプシン））の阻害因子であり、⭐ 発症機序pathogenesis (mechanism of onset) 発症機序（pathogenesis (mechanism of onset)）pathogenesis (mechanism of onset)（発症機序） は機能喪失である——十二量体反復 dodecamer repeat 十二量体反復（dodecamer repeat） dodecamer repeat（十二量体反復） の伸長はCSTB mRNA量を対照の5〜10%まで低下させる²。

💡 4〜11と18〜29という反復数は観察されていない²。中間の長さが存在しないということは、一度不安定化した反復が一気に伸びることを示唆する。

⚠️ 検出方法が診断の成否を分ける。

⚠️ これが実務上いちばんの落とし穴である。 進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） を疑ってエクソーム exome エクソーム（exome） exome（エクソーム） を出しても、最多の原因である本症は原理的に引っかからない。⭐ リピート伸長repeat expansion リピート伸長（repeat expansion）repeat expansion（リピート伸長） には専用のPCRPCR（polymerase chain reaction）・サザンブロットSouthern blotサザンブロット（Southern blot）Southern blot（サザンブロット）、またはゲノムシークエンシング genome sequencing ゲノムシークエンシング（genome sequencing） genome sequencing（ゲノムシークエンシング） への専用の情報解析を当てる¹。

💡 遺伝型genotype 遺伝型（genotype）genotype（遺伝型） は表現型にある程度対応する。 伸長の長さと発症年齢・重症度に相関があるとされる一方、同一家系内で反復長がほぼ同じでも重症度が異なる²。⚠️ 複合ヘテロ接合compound heterozygous 複合ヘテロ接合（compound heterozygous）compound heterozygous（複合ヘテロ接合） （伸長＋配列変異）の例は、発症がより早く、ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） がより重く、発作が薬剤抵抗性 drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant） drug-resistant（薬剤抵抗性） になることが多い²。

疫学と呼称

⭐ 進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） の中で最も発生頻度が高い²¹。世界中で発生するが、集積する地域がある。

⚠️ 地名由来の旧称は使わない。 本症はかつて「バルトミオクローヌス myoclonusミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス）」「地中海ミオクローヌス myoclonusミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス）」と呼ばれたが、⭐ 世界中で発生するため、これらの地名は誤解を招くのでもはや用いるべきでないとされている²。「地中海の病気」という覚え方をしない。

臨床像——発作とミオクローヌスの非対称

発症は6〜15歳で、ピークは12〜13歳である²¹。

flowchart TD
    A["6〜15歳で発症"] --> B["半数超：不随意の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myoclonus'>ミオクローヌス</span>が初発"]
    A --> C["ほぼ半数：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tonic-clonic seizure'>強直間代発作</span>が初発"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='action-induced'>動作誘発性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stimulus-sensitive'>刺激感受性</span><br>光・身体的労作・ストレスで誘発"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal limb muscles'>四肢近位筋</span>優位・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='asynchronous'>非同期性</span><br>焦点性または多巣性"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='status myoclonus'>ミオクローヌス重積</span>に至りうる"]
    C --> G["発作は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-seizure medication'>抗発作薬</span>でよく制御され<br>のちに消失することもある"]
    E --> H["最初の5〜10年で進行<br>約3分の1が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='wheelchair'>車椅子</span>"]
    A --> I["発症から数年後<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ataxia'>運動失調</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incoordination'>協調運動障害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intention tremor'>企図振戦</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysarthria'>構音障害</span>"]
    H --> J["抑うつ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='emotional lability'>情動不安定</span><br>就学の中断"]

⭐ ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） の性質がこの病気の本体である。 動作誘発性action-induced 動作誘発性（action-induced）action-induced（動作誘発性） かつ刺激感受性 stimulus-sensitive 刺激感受性（stimulus-sensitive） stimulus-sensitive（刺激感受性） （光・身体的労作・ストレス）で、四肢近位筋proximal limb muscles 四肢近位筋（proximal limb muscles）proximal limb muscles（四肢近位筋） 優位・非同期性asynchronous非同期性（asynchronous）asynchronous（非同期性）に出て、焦点性または多巣性を取り、連なってミオクローヌス重積 status myoclonus ミオクローヌス重積（status myoclonus） status myoclonus（ミオクローヌス重積） （意識が半ば失われる持続的なミオクローヌス myoclonusミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス））に至りうる²。⚠️ 最初の5〜10年で進行し、約3分の1が車椅子 wheelchair 車椅子（wheelchair） wheelchair（車椅子） を要する高度の障害に至る²。

💡 一方で発作のほうは制御できる。 強直間代発作tonic-clonic seizure 強直間代発作（tonic-clonic seizure）tonic-clonic seizure（強直間代発作） は初期には少なく、その後3〜7年で頻度が増すが、適切な抗発作薬 anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication） anti-seizure medication（抗発作薬） で後に完全に消失することもある²。⭐ 「発作が止まったから良くなった」と読まない——障害を作っているのはミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） である。⚠️ ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） には皮質下起源のものもあり、これはとくに制御が難しい²。

⭐ 認知機能cognitive function 認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能） の記述には注意が要る。 認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）、とくに記憶はおおむね正常範囲にとどまる²。⚠️ ただし「認知機能cognitive function 認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能） が保たれる」と丸めない——運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） に依存する時間制限課題では成績が低く出る²。💡 これはミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） による出力の障害であって認知の障害ではないが、検査上は同じように「低下」として現れる。抑うつと情動不安定 emotional lability 情動不安定（emotional lability） emotional lability（情動不安定） は高頻度で、就学が中断されることも多い²。

診断——脳波は症状より先に異常になる

⭐ 本症の脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） は「常に異常」であり、しかも症状が出る前から異常である²。

⚠️ 発症時に最も紛らわしいのは若年ミオクロニーてんかん juvenile myoclonic epilepsy (JME) 若年ミオクロニーてんかん（juvenile myoclonic epilepsy (JME)） juvenile myoclonic epilepsy (JME)（若年ミオクロニーてんかん） である。 ⭐ 分ける鍵は2つ——神経学的診察 neurological patient examination 神経学的診察（neurological patient examination） neurological patient examination（神経学的診察） が正常か、脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） の背景活動 background activity 背景活動（background activity） background activity（背景活動） が乱れていないか。 若年ミオクロニーてんかんjuvenile myoclonic epilepsy (JME) 若年ミオクロニーてんかん（juvenile myoclonic epilepsy (JME)）juvenile myoclonic epilepsy (JME)（若年ミオクロニーてんかん） ではどちらも保たれ、予後もはるかに良い²。⚠️ 走る・スポーツをする・階段stairs; step (stepwise) 階段（stairs; step (stepwise)）stairs; step (stepwise)（階段） を使うといった動作が徐々にできなくなるという経過が加われば、良性の全般てんかん症候群 generalized epilepsy syndrome 全般てんかん症候群（generalized epilepsy syndrome） generalized epilepsy syndrome（全般てんかん症候群） という枠を捨てる²。

⚠️ **KCNC1によるEPM7（MEAK）は本症と極めて類似した臨床像を示す²。💡 **こちらは常染色体顕性 autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性）なので、家族歴の型が手がかりになる。

Lafora病Lafora diseaseLafora病（Lafora disease）Lafora disease（Lafora病）との対比（発症年齢・進行速度・認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）・ラフォラ小体Lafora body ラフォラ小体（Lafora body）Lafora body（ラフォラ小体） の有無）はLafora病Lafora diseaseLafora病（Lafora disease）Lafora disease（Lafora病）の項の対比表に譲る。進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） 全体の絞り込みの手順は進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん）の項が扱う。

治療

⚠️ 疾患修飾治療disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療） は無く、薬物療法・リハビリテーション・心理社会的支援psychosocial support 心理社会的支援（psychosocial support）psychosocial support（心理社会的支援） が治療の柱である²。

⭐ ピラセタムの位置づけには用量反応の裏づけがある

⚠️ 「ピラセタムpiracetam ピラセタム（piracetam）piracetam（ピラセタム） は効くらしい」で終わらせない。用量が決定的である。

典型的な本症の患者20例（17〜43歳）を対象とした多施設・無作為化randomized無作為化（randomized）randomized（無作為化）・二重盲検double-blind 二重盲検（double-blind）double-blind（二重盲検） のクロスオーバー試験 crossover trial クロスオーバー試験（crossover trial） crossover trial（クロスオーバー試験） で、経口ピラセタム piracetamピラセタム（piracetam） piracetam（ピラセタム）1日9.6 g・16.8 g・24 gとプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） が比較された³。

⭐ 用量反応関係dose-response relationship 用量反応関係（dose-response relationship）dose-response relationship（用量反応関係） は直線的で有意であり、増量すると個々の患者でも反応が改善した³。忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） は良好で有害事象は少数・軽度・一過性だった³。⚠️ ただし最適用量には個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きいと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） されている³。💡 「高用量ピラセタム piracetamピラセタム（piracetam） piracetam（ピラセタム）」という表現の中身が1日24 g規模だという点が、この試験の実務的な意味である。

⚠️ 避ける薬——フェニトインは別格

⚠️ フェニトインは避ける。神経症状を悪化させるだけでなく、小脳変性cerebellar degeneration 小脳変性（cerebellar degeneration）cerebellar degeneration（小脳変性） を加速させうる²。⭐ 本症の障害の中心が失調とミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） であることを考えると、これは「効かない薬」ではなく「病気を進める薬」である。

いずれもミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） とミオクロニー発作 myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure） myoclonic seizure（ミオクロニー発作） を悪化させうるため、一般に避けるべきとされる²。

経過観察は、Unified Myoclonus Rating Scaleによるミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） 重症度評価を少なくとも年1回行い、発作型と頻度、小脳症候cerebellar signs小脳症候（cerebellar signs）cerebellar signs（小脳症候）、構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）、嚥下障害、体重・栄養、日常生活動作activities of daily living, ADL日常生活動作（activities of daily living, ADL）activities of daily living, ADL（日常生活動作）、就学、気分と精神症状を定期的に見る²。

予後

⚠️ かつては発症の8〜15年後、30歳未満で死亡することが多かった²。⭐ 薬物療法・理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）・心理社会的支援psychosocial support 心理社会的支援（psychosocial support）psychosocial support（心理社会的支援） の改善により、40歳までの生存期待は対照と同等になった——ただし⚠️ 長期的にはなお不良で、主な死因は呼吸器感染症 respiratory tract infection (RTI) 呼吸器感染症（respiratory tract infection (RTI)） respiratory tract infection (RTI)（呼吸器感染症） である²。別の総説は死亡年齢の中央値を53.9歳と報告している¹。

💡 GeneReviewsは「40歳までは対照と同等」という記述を、査読された数値ではなく個人的通信として記載している²。⚠️ 「寿命は保たれる」と丸めない。

まとめ

• ⭐ Unverricht-Lundborg病Unverricht-Lundborg disease Unverricht-Lundborg病（Unverricht-Lundborg disease）Unverricht-Lundborg disease（Unverricht-Lundborg病） は進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） で最も頻度が高い病型で、6〜15歳（ピーク12〜13歳）に発症する常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） 疾患である。
• ⭐ 原因はCSTBの**十二量体反復 dodecamer repeat 十二量体反復（dodecamer repeat） dodecamer repeat（十二量体反復） （CCC-CGC-CCC-GCG）伸長。病的は30反復以上で、病的変異の約90%が標的解析 targeted analysis 標的解析（targeted analysis） targeted analysis（標的解析） で同定される。⚠️ **配列決定型のパネル・エクソーム・ゲノムシークエンシングexome and genome sequencing エクソーム・ゲノムシークエンシング（exome and genome sequencing）exome and genome sequencing（エクソーム・ゲノムシークエンシング） では検出できない——専用の検査を当てる。
• ⚠️ 複合ヘテロ接合compound heterozygous 複合ヘテロ接合（compound heterozygous）compound heterozygous（複合ヘテロ接合） （伸長＋配列変異）は発症がより早く、ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） がより重く、薬剤抵抗性drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant）drug-resistant（薬剤抵抗性） になりやすい。
• フィンランドの有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が世界最高（10万人あたり2、出生2万人に1人）で、北アフリカ（チュニジア・アルジェリア・モロッコ）でも高い。⚠️ 「バルトミオクローヌス myoclonusミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス）」「地中海ミオクローヌス myoclonusミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス）」という地名由来の旧称は誤解を招くので使わない。
• ⭐ 発作とミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） の非対称が臨床の核。 強直間代発作tonic-clonic seizure 強直間代発作（tonic-clonic seizure）tonic-clonic seizure（強直間代発作） は抗発作薬 anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication） anti-seizure medication（抗発作薬） でよく制御されるが、ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） は動作誘発性 action-induced動作誘発性（action-induced） action-induced（動作誘発性）・刺激感受性stimulus-sensitive 刺激感受性（stimulus-sensitive）stimulus-sensitive（刺激感受性） で進行し、⚠️ 最初の5〜10年で約3分の1が車椅子 wheelchair車椅子（wheelchair） wheelchair（車椅子）になる。
• 認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）、とくに記憶はおおむね正常範囲。⚠️ ただし運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） に依存する時間制限課題では成績が低く出る——認知の障害と読み違えない。
• ⭐ 脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） は症状発現前から常に異常で、光感受性heat/light-sensitive 光感受性（heat/light-sensitive）heat/light-sensitive（光感受性） が著明。頭部MRIは正常。⚠️ 若年ミオクロニーてんかんjuvenile myoclonic epilepsy (JME) 若年ミオクロニーてんかん（juvenile myoclonic epilepsy (JME)）juvenile myoclonic epilepsy (JME)（若年ミオクロニーてんかん） との分岐は「神経学的診察neurological patient examination神経学的診察（neurological patient examination）neurological patient examination（神経学的診察）」と「脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） の背景活動 background activity背景活動（background activity） background activity（背景活動）」の2点。
• 治療はバルプロ酸を第一選択に、クロナゼパムclonazepamクロナゼパム（clonazepam）clonazepam（クロナゼパム）・レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）・ブリバラセタムbrivaracetamブリバラセタム（brivaracetam）brivaracetam（ブリバラセタム）・ペランパネルperampanel ペランパネル（perampanel）perampanel（ペランパネル） を重ねる。⭐ 高用量ピラセタム piracetam ピラセタム（piracetam） piracetam（ピラセタム） には用量反応 dose-response 用量反応（dose-response） dose-response（用量反応） の裏づけがあり、無作為化randomized 無作為化（randomized）randomized（無作為化） クロスオーバー試験 crossover trial クロスオーバー試験（crossover trial） crossover trial（クロスオーバー試験） で1日24 gが主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） を有意に改善した（p=0.005、20例）。
• ⚠️ フェニトインは別格に避ける——小脳変性 cerebellar degeneration 小脳変性（cerebellar degeneration） cerebellar degeneration（小脳変性） を加速させうる。 Naチャネル遮断薬sodium-channel blockerNaチャネル遮断薬（sodium-channel blocker）sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬）・チアガビンtiagabineチアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン）・ビガバトリンvigabatrinビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン）・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalin プレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン） も一般に避ける。極端な刺激（光・騒音Noise騒音（Noise）Noise（騒音）・ストレス）を避けることも治療の一部。
• 予後は改善し、⭐ 40歳までの生存期待は対照と同等（死亡年齢の中央値53.9歳との報告もある）。⚠️ 長期的にはなお不良で、主な死因は呼吸器感染症 respiratory tract infection (RTI)呼吸器感染症（respiratory tract infection (RTI)） respiratory tract infection (RTI)（呼吸器感染症）。