ゲノミクス入門

🧠 ヒトゲノム計画Human Genome Project, HGP ヒトゲノム計画（Human Genome Project, HGP）Human Genome Project, HGP（ヒトゲノム計画） の歴史を「なぜ約13年かかったものが、今では数時間〜数日規模で解析できるのか」という技術加速の物語として読み、後半は「タンパク質をコードする約1〜2%以外は本当に“ジャンク”なのか」という問いへ接続する構成で理解する。 ゲノム＝遺伝情報の総体、ゲノミクスgenomics ゲノミクス（genomics）genomics（ゲノミクス） ＝ゲノムを機能・構造・相互作用として研究する学問——この定義の違いが、遺伝学から現代医学ゲノミクス genomics ゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス） への視座の転換を示す。¹

ゲノムとゲノミクスの定義

ゲノム＝生物の遺伝情報の総体——DNA（一部のウイルスではRNARNA（ribonucleic acid））にコードされ、遺伝子と非コード配列 coding sequence コード配列（coding sequence） coding sequence（コード配列） の両方を含む。二倍体diploid 二倍体（diploid）diploid（二倍体） 細胞は2ゲノムをもつ。

ゲノミクスgenomicsゲノミクス（genomics）genomics（ゲノミクス）＝ゲノムの機能・構造・相互作用を研究する学問——手法・RNA・タンパク質・バイオインフォマティクスを含む。構造ゲノミクス genomicsゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス）・比較ゲノミクスComparative genomics比較ゲノミクス（Comparative genomics）Comparative genomics（比較ゲノミクス）・植物ゲノミクス genomicsゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス）・ヒトゲノミクス genomicsゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス）・薬理ゲノミクスpharmacogenomics薬理ゲノミクス（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノミクス）・医科学ゲノミクス genomics ゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス） など多様な下位 lower 下位（lower） lower（下位） 分野をもつ。

💡 「〜オミクス」は生物学的分子プールの網羅的定量を目指す共通の接尾辞。 ゲノミクスgenomicsゲノミクス（genomics）genomics（ゲノミクス）・プロテオミクスproteomicsプロテオミクス（proteomics）proteomics（プロテオミクス）・トランスクリプトミクスtranscriptomicsトランスクリプトミクス（transcriptomics）transcriptomics（トランスクリプトミクス）・メタボロミクスmetabolomicsメタボロミクス（metabolomics）metabolomics（メタボロミクス）・リピドミクスlipidomics リピドミクス（lipidomics）lipidomics（リピドミクス） 等——いずれも生物の構造・機能・動態を、個別分子ではなく分子プール全体として特徴づけ定量化することを目指す。

ヒトゲノム計画

米国エネルギー省・国立衛生研究所National Institutes of Health (NIH) 国立衛生研究所（National Institutes of Health (NIH)）National Institutes of Health (NIH)（国立衛生研究所） が主導した政府プロジェクト——1990年10月1日正式開始、当初計画15年。

1990年時点の主要目標

①ヒトゲノム中の10万個の遺伝子の同定、②31億塩基対 base pairing 塩基対（base pairing） base pairing（塩基対） の決定、③ヒトゲノムの直接的産物のデータ収集 data collectionデータ収集（data collection） data collection（データ収集）・解析・保存、④技術移転（民間セクターへ）、⑤倫理的・法的検討。

目標②：モデル生物のゲノムの地図作成・シーケンシング

マウス、ショウジョウバエdrosophilaショウジョウバエ（drosophila）drosophila（ショウジョウバエ）、シロイヌナズナArabidopsis thaliana シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）Arabidopsis thaliana（シロイヌナズナ） （最初に解読された植物）、チンパンジー、線虫、病原体、家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） など。

参加国： 18か国（米国が主導）——ヒトゲノム機構Human Genome Organisation (HUGO)ヒトゲノム機構（Human Genome Organisation (HUGO)）Human Genome Organisation (HUGO)（ヒトゲノム機構）がプロジェクトを統括した。

HGP内の分裂：官民競争

⭐ 1998年、Craig Venterが設立したCeleraが「ショットガン法」でHGPと競争関係に入った。 ショットガンシーケンシングshotgun sequencing ショットガンシーケンシング（shotgun sequencing）shotgun sequencing（ショットガンシーケンシング） ＝ゲノムをランダムな短い断片に分解し、重複する短い配列を手がかりにコンピュータで再構成する手法（当初は大腸菌ゲノム5Mbで実証）——Francis Collins率いる公的コンソーシアムとCeleraの競争が、結果的に解読の完了を加速させた。

HGP完了： 公式official 公式（official）official（公式） には2003年4月14日に完了が宣言されたが、反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）・端部動原体 centromere / kinetochore 動原体（centromere / kinetochore） centromere / kinetochore（動原体） 染色体の短腕 p arm短腕（p arm） p arm（短腕）・テロメア・セントロメアcentromere セントロメア（centromere）centromere（セントロメア） 領域を中心に未解読部分が残存し、従来参照配列では約8%が欠けていた。第3世代シーケンシングを用いたテロメア・トゥ・テロメア（T2T）コンソーシアムは、2022年にY染色体を除く各染色体を端から端まで連続化したCHM13ゲノム配列を報告した。²（07-2-methods-in-genomicsも参照）

💡 HGPの参照配列の70%は、実はたった1人のドナー（RP11）由来。 RP11は半分アフリカ系・半分ヨーロッパ系の血統をもつ匿名ドナーを識別するコードで、残りは50人の別のドナー由来——「ヒトゲノム」という単数形の呼び名にもかかわらず、参照配列は特定少数の個人に偏っている点に注意が必要。

シーケンシングの加速

大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） 国際プロジェクトの例： 「3年で1,000ヒトゲノム」プロジェクト（北京ゲノム研究所・英国Wellcome Trust Sanger Institute・米国NHGRI、3,000〜5,000万ドル規模）、Precision Medicine Initiative「All of Us」（少なくとも100万人、01-1-introduction-to-human-geneticsも参照）。

「10万ゲノムクラブ」に参加する10か国： 英国（100,000 Genomes Project）、日本（希少・未診断疾患イニシアチブ）、中国、オーストラリア、サウジアラビア、米国（All of Us）、エストニア、フランス、ドバイ、トルコ。

ヒトゲノムの統計データ

タンパク質コード領域はゲノムの約1〜2%。 女性の減数分裂の方が組換え頻度が高く、生殖細胞系列のde novo変異 de novo mutation de novo変異（de novo mutation） de novo mutation（de novo変異） 数には父母の年齢、とくに父親年齢が強く影響する。³（01-1-introduction-to-human-geneticsも参照） 反復配列repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列） が約半分を占める（03-1-genetic-variations参照）。一方、「約145個のヒト遺伝子が遠縁生物から水平伝播 horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer) 水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)） horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播） した」という報告は、汚染や系統解析 phylogenetic analysis 系統解析（phylogenetic analysis） phylogenetic analysis（系統解析） 上の問題を考慮した再解析で支持されておらず、確立事項ではない。⁴

CpGアイランドとパラログ・偽遺伝子

CpGアイランドCpG island CpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド） ： 200bp超で観察/期待CpG比が60%を超える領域。終末分化細胞terminally differentiated cell 終末分化細胞（terminally differentiated cell）terminally differentiated cell（終末分化細胞） ではゲノム中のCpG部位の最大90%がメチル化されるが、機能的に活性な遺伝子に存在するCpGアイランド CpG island CpGアイランド（CpG island） CpG island（CpGアイランド） の大半は非メチル化のまま保たれる（03-2-epigenetics参照）。

アフリカ集団と人類の起源

ホモ・サピエンスは約15万年前に出現し、その一部が5〜6万年前にアフリカを離れた——遺伝的変異genetic variation 遺伝的変異（genetic variation）genetic variation（遺伝的変異） はアフリカ人集団でより多く、アフリカ人ゲノムには依然として3億塩基対 base pairing 塩基対（base pairing） base pairing（塩基対） （全体の10%）の未解読配列が存在する。

個人が保有する変異の統計

健常者も多数の機能喪失型 loss-of-function type 機能喪失型（loss-of-function type） loss-of-function type（機能喪失型） 候補をもつが、厳密な注釈後に残る真正な機能喪失型バリアント loss-of-function variant 機能喪失型バリアント（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失型バリアント） は典型的に約100個で、平均約20遺伝子では両アレルが不活化される。⁵ 「病原性変異を50〜100個もつ」という固定値は、分類基準とデータベース更新に強く依存するため用いない。子に生じる生殖細胞系列de novo変異 de novo mutation de novo変異（de novo mutation） de novo mutation（de novo変異） は概ね数十個規模で、父親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） が多く、親の年齢とともに増える。³ 接合体形成後の変異はモザイシズム mosaicism モザイシズム（mosaicism） mosaicism（モザイシズム） を生む。

家族内のゲノム類似性と近親婚のリスク

同胞間50%、子1人50%、孫12.5%、いとこ3%——母性maternal 母性（maternal）maternal（母性） 減数分裂の方が組換えが多いため（例：18断片 vs 31断片）、孫は母方祖母・父方祖母のどちらとも25%の同一配列を共有するが、その内訳（断片数）は異なる。この血縁度の急速な低下が、近親婚consanguineous marriage 近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚） のリスクの遺伝学的根拠になる。

遺伝子欠損とノックアウト個体

マウスでは遺伝子欠損の30%が子宮内致死。大半は表現型に影響するが、平均して各個人は20個の遺伝子を欠く（例：嗅覚関連遺伝子、冗長遺伝子）。有利な遺伝子欠損の例： LPA・FUT2・CCR5・PCSK9PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）欠損（08-2-evolution-genetics参照）。マウスで不活性化が致死的とされる43遺伝子が、生存し健康なヒトで不活性化されている例も見つかっている。

MHC：ゲノムで最も多様な領域

MHC（第6染色体p21.3、400万塩基対 base pairing塩基対（base pairing） base pairing（塩基対）、100遺伝子超）は、ゲノムの他の領域と比べ10倍多い変異をもつ——進化的に有利な多様性（04-1-monogenic-inheritanceの多重対立遺伝子性 multiple allelism 多重対立遺伝子性（multiple allelism） multiple allelism（多重対立遺伝子性） も参照）。

「ジャンクDNA」は本当にジャンクか

タンパク質をコードするのは約1〜2%——残りの大部分は本当に不要なのか？

💡 「生物が複雑になるほど、ゲノムに占める非コード領域の割合が増える」——この相関は偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） ではない。 C. elegans（線虫）のような単純な生物と比較すると、複雑な生物ほど非コード領域の割合が大きい傾向がある。生命は約45.4億年前に誕生し、5.25億年前に最初の多細胞生物が出現した際、非コード領域に新しい調節システムが生まれた——「タンパク質は構成要素、ジャンクは物流システム（logistics＝調節）」という比喩がこの関係を要約する。

ENCODEプロジェクト

2003〜2007年にゲノムの約1%を対象とするパイロットを行い、その後全ゲノムへ拡張して2012年に統合成果を発表した。手法： DNase消化——酵素がアクセス・消化できる領域は「開いた」領域であり、転写因子等の他の分子もアクセス可能な候補調節領域として注釈できる。切断部位周辺をシーケンシングして領域を同定する。生化学的活性は細胞種特異的であり、検出されたこと自体が生体レベルの必須機能を証明するわけではない。⁶

ゲノム中の機能的エレメント

タンパク質コード領域、RNAコード領域（タンパクに翻訳されない）、プロモーター、エンハンサーenhancer エンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー） を含む多数の候補シス調節エレメント、長距離クロマチン相互作用、DNAメチル化部位（CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド））、ヒストン修飾histone modification ヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾） （03-2-epigenetics参照）。候補調節エレメントのカタログは細胞種と実験データの追加に伴って更新されるため、旧来の固定個数ではなく統合注釈として扱う。⁷

⭐ ENCODEが約80%へ割り当てたのは広義の「生化学的活性」であり、80%が機能的RNAになるという意味ではない。 転写、タンパク質結合、クロマチン状態などの再現可能なシグネチャは機能候補を絞る重要な手がかりだが、転写・結合されること自体は生体レベルの機能の証明にならない。⁶⁸ ノンコーディングRNA（miRNA・lncRNA・piRNA等）の一部は調節的役割を担う（03-2-epigenetics参照）。デュオンduonデュオン（duon）duon（デュオン）＝コード機能と調節機能（転写因子結合部位）を併せ持つ「二重使用」コドン——1つの塩基配列が2つの異なる情報レイヤーを同時に担いうるという発見。

単一細胞トランスクリプトミクスとモノアレリック発現

単一細胞レベル Cellular 細胞レベル（Cellular） Cellular（細胞レベル） では、ある時点で細胞は主に片方の対立遺伝子由来の転写産物しかもたない（由来する親とは無関係 unrelated無関係（unrelated） unrelated（無関係））——哺乳類 mammal 哺乳類（mammal） mammal（哺乳類） の転写は不連続で、転写バーストtranscriptional burst 転写バースト（transcriptional burst）transcriptional burst（転写バースト） と不応期 refractory period 不応期（refractory period） refractory period（不応期） を繰り返す。

比較ゲノミクス

現代の複数種のゲノムを比較する——生命に必須の遺伝子、多細胞生物に必須の遺伝子、進化を通じて保存された領域を同定できる。保存領域conserved region 保存領域（conserved region）conserved region（保存領域） は進化的に離れた種間でも差異が小さく、重要な機能を担うと推定される。

⭐ 現代人のゲノムには絶滅した人類集団との混血の痕跡がある。 アフリカ外の多くの現代人ではゲノムのおよそ2%がネアンデルタール人 Neanderthal ネアンデルタール人（Neanderthal） Neanderthal（ネアンデルタール人） との混血に由来する。⁹ パプア人を含むオセアニア集団にはデニソワ人 Denisovan デニソワ人（Denisovan） Denisovan（デニソワ人） 由来配列も認められるが、その割合は集団と推定法で異なるため単一の百分率に固定しない（08-2-evolution-geneticsも参照）。

症例：FTO遺伝子と肥満——染色体3D構造を介した長距離制御

染色体の3D構造（クロマチンの空間配置 shape/spatial arrangement空間配置（shape/spatial arrangement） shape/spatial arrangement（空間配置））により、物理的に離れた領域同士が相互作用する（「遺伝子のキス、gene kissing」）——この相互作用は遺伝的バリアントの影響を受けうるが、進化的に保存されている。

⭐ FTO遺伝子のイントロン内バリアントは「FTO遺伝子自体」ではなく、遠く離れたIRX3/IRX5遺伝子の発現を介して肥満に影響する——GWASヒットの解釈における最重要の教訓。 肥満リスクアレルはARID5B抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） モチーフを破壊してIRX3・IRX5発現を高め、脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） を熱産生型からエネルギー貯蔵型 storage form 貯蔵型（storage form） storage form（貯蔵型） へ傾ける。¹⁰ したがって効果はFTO遺伝子自体の機能ではなく、3D染色体構造を介した別の遺伝子の発現調節によって媒介される——05-2-complex-inheritance-iの「GWASヒットの近傍遺伝子が原因とは限らない」という警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の、最も具体的な実例。

まとめ

• ゲノムは遺伝情報の総体、ゲノミクスgenomics ゲノミクス（genomics）genomics（ゲノミクス） はその機能・構造・相互作用の学問——遺伝学（少数遺伝子）との対比で理解する。HGPは1990年開始、公式official 公式（official）official（公式） には2003年完了したが、従来参照配列で欠けていた約8%を補うT2T配列は2022年に報告された。
• シーケンシングはHGP後に速度・処理量・コストが桁違いに改善し、少数ドナー中心の参照配列作成から大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 集団を並列解析する段階へ進んだ。
• ヒトゲノムはタンパクコード領域が約1〜2%、反復配列repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列） が約半分という構成をもち、パラログparalogueパラログ（paralogue）paralogue（パラログ）・偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子）・CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）・MHC（最多様領域）・平均約20個の両アレル不活化 biallelic inactivation 両アレル不活化（biallelic inactivation） biallelic inactivation（両アレル不活化） 遺伝子という多様な特徴をもつ。母性maternal 母性（maternal）maternal（母性） 減数分裂での高い組換え率が家族内ゲノム類似性のパターン（近親婚consanguineous marriage 近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚） リスクの根拠）を説明する。
• ENCODEは非コード領域に広範な生化学的活性と多数の候補調節エレメントを示した。ただし生化学的活性や転写を、そのまま生体レベルの機能と同一視しない。モノアレリック発現monoallelic expression, MAE モノアレリック発現（monoallelic expression, MAE）monoallelic expression, MAE（モノアレリック発現） （遺伝子の10〜25%）はインプリンティングとは別の現象。
• 比較ゲノミクスComparative genomics 比較ゲノミクス（Comparative genomics）Comparative genomics（比較ゲノミクス） はマウス・チンパンジー・ネアンデルタール人Neanderthal ネアンデルタール人（Neanderthal）Neanderthal（ネアンデルタール人） との相同性を明らかにし、現代人ゲノムにはネアンデルタール人 Neanderthalネアンデルタール人（Neanderthal） Neanderthal（ネアンデルタール人）・デニソワ人Denisovan デニソワ人（Denisovan）Denisovan（デニソワ人） 由来配列が混在する。FTO遺伝子の例は、GWASヒットが必ずしもその遺伝子自体の機能ではなく、3D染色体構造を介した遠隔遺伝子（IRX3/IRX5）の制御によって説明されうることを示す。