システム生物学

🧠 システム生物学systems biology システム生物学（systems biology）systems biology（システム生物学） は「疾患を1つの遺伝子ではなく、遺伝子・タンパク・代謝物のネットワーク全体として見る」という視座の転換として読む。 ノードnode ノード（node）node（ノード） とエッジ edge エッジ（edge） edge（エッジ） を用いることで、複合疾患complex disease 複合疾患（complex disease）complex disease（複合疾患） の遺伝的背景 genetic background遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景）、薬剤の多面的作用 drug repurposing多面的作用（drug repurposing） drug repurposing（多面的作用）、併存疾患comorbidity 併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患） を共通の枠組みで検討できる。ただし、得られる結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は用いるインタラクトームの収録範囲と品質にも左右される。¹

疾患へのシステム生物学的アプローチ

インタラクトームネットワークinteractome networkインタラクトームネットワーク（interactome network）interactome network（インタラクトームネットワーク）＝生物学的分子間の相互作用をグラフとして表現したもの——ノードnodeノード（node）node（ノード）＝分子（遺伝子・タンパク・代謝物・RNARNA（ribonucleic acid）等）、エッジedgeエッジ（edge）edge（エッジ）＝ノード node ノード（node） node（ノード） 間の関係性（相互作用）。

ネットワークの分布：スケールフリー vs ランダム

生物学的ネットワークの分類

ハブ遺伝子の性質

必須遺伝子essential gene必須遺伝子（essential gene）essential gene（必須遺伝子）である傾向が強く、進化的により保存されており、欠失させると表現型に大きな変化が起こりやすい——ただし、ハブhub ハブ（hub）hub（ハブ） と疾患遺伝子は同義ではない。² CD/CVモデルは、複合疾患complex disease 複合疾患（complex disease）complex disease（複合疾患） に頻度が比較的高く効果の小さいバリアントが多数関与するという仮説であり、それらがハブ遺伝子 hub gene ハブ遺伝子（hub gene） hub gene（ハブ遺伝子） に限局するとは考えない（05-2-complex-inheritance-iのT1DM多数バリアントモデルも参照）。

⚠️ 生物学的システムへの摂動 perturb 摂動（perturb） perturb（摂動） の影響は、標的の位置とネットワーク構造で変わる。 ノードnode ノード（node）node（ノード） 除去（遺伝子の完全な欠失・機能喪失）は多数のエッジ edge エッジ（edge） edge（エッジ） を同時に失わせるため大きな影響を及ぼしやすく、とくにハブ hub ハブ（hub） hub（ハブ） の除去は破壊的たりうる。ただし、重要な相互作用を担う単一エッジ edge エッジ（edge） edge（エッジ） の変化が大きな表現型を生む場合もあり、「ノードnode ノード（node）node（ノード） 除去は常にエッジ edge エッジ（edge） edge（エッジ） 変化より重大」とは限らない。

疾患地図

疾患地図diseasome (disease map)疾患地図（diseasome (disease map)）diseasome (disease map)（疾患地図）＝疾患をノード nodeノード（node） node（ノード）、共有する原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） をエッジ edge エッジ（edge） edge（エッジ） とするネットワーク——ノード node ノード（node） node（ノード） の大きさはその疾患に関連する遺伝子数に比例する。

⭐ 一部の疾患モジュールは重なり合い、これが併存疾患 comorbidity 併存疾患（comorbidity） comorbidity（併存疾患） と薬剤の転用可能性を検討する手がかりになる。 ある疾患モジュールへの摂動 perturb 摂動（perturb） perturb（摂動） が、重なり合う別の疾患モジュールにも影響することがあり、モジュールの重なりや近接性は疾患間の関連と結びつく。³ ただし、すべての疾患対に共通する固定的 fixed 固定的（fixed） fixed（固定的） な「2倍」のリスクではない。同じ論理から、1つの疾患を標的とする薬剤が別の疾患にも効果を示す可能性を探索できる（多面的作用drug repurposing多面的作用（drug repurposing）drug repurposing（多面的作用）、11-1-pharmacogenomics-and-nutrigenomicsも参照）。

ネットワーク薬理学

ネットワーク薬理学Network pharmacology ネットワーク薬理学（Network pharmacology）Network pharmacology（ネットワーク薬理学） では、疾患モジュールと薬剤標的のネットワーク上の近接性を評価し、既存薬の新しい適応候補や複数経路に作用する治療戦略を探索する。疾患関連タンパクそのものだけでなく、その近傍を含む相互作用ネットワークを地図化することが新規治療標的の発見に有用である。⁴

まとめ

• システム生物学systems biology システム生物学（systems biology）systems biology（システム生物学） は疾患を単一遺伝子ではなくインタラクトームネットワーク interactome network インタラクトームネットワーク（interactome network） interactome network（インタラクトームネットワーク） （ノードnode ノード（node）node（ノード） ＝分子、エッジedge エッジ（edge）edge（エッジ） ＝相互作用）として捉える。スケールフリーscale-free スケールフリー（scale-free）scale-free（スケールフリー） 性は有用なモデルだが、観測されるネットワークはデータの不完全性と収集バイアス bias バイアス（bias） bias（バイアス） の影響を受ける。
• 生物学的ネットワークは相互作用・代謝・制御・遺伝子・表現型ネットワークphenotypic network 表現型ネットワーク（phenotypic network）phenotypic network（表現型ネットワーク） に分類される。ハブ遺伝子hub gene ハブ遺伝子（hub gene）hub gene（ハブ遺伝子） は必須性が高く保存される傾向があるが、疾患遺伝子であるとは限らず、CD/CVモデルのバリアントもハブ hub ハブ（hub） hub（ハブ） に限定されない。
• ノードnode ノード（node）node（ノード） 除去は大きな摂動 perturb 摂動（perturb） perturb（摂動） を生じやすいが、影響はネットワーク構造に依存する。疾患モジュールの重なりや薬剤標的との近接性は、併存疾患comorbidity 併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患） の理解とdrug repurposing候補の探索に利用できる。