ゲノムと環境

🧠 遺伝子-環境相互作用 gene-environment interaction 環境相互作用（gene-environment interaction） gene-environment interaction（環境相互作用） は「遺伝子型が基礎リスク baseline risk 基礎リスク（baseline risk） baseline risk（基礎リスク） を作り、環境曝露が発症確率や重症度を修飾する」と読む。 高浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） の発症関連遺伝子型では遺伝的寄与が大きい一方、低浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） バリアントでは第V因子ライデン変異 Factor V Leiden mutation 第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation） Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異） と経口避妊薬、α1-アンチトリプシン欠損 AAT / A1AT アンチトリプシン欠損（AAT / A1AT） AAT / A1AT（アンチトリプシン欠損） 関連遺伝子型と喫煙のように、環境因子との組み合わせが臨床像を大きく左右する。ただし、常染色体劣性疾患autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder）autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） のヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 保因者まで一律に「患者」とはみなさない。

高浸透率変異と環境因子の相互作用

高浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） の発症関連遺伝子型では、環境曝露がなくても発症する確率が高い。 ただし、発症に必要なアレル数や浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） は疾患ごとに異なり、単に病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を1つ保有することと発症は同義ではない。

症例：毛細血管拡張性運動失調症

ATM遺伝子（DNADNA（deoxyribonucleic acid）修復、11q22.3）の変異——放射線に対し極度に感受性が高く、リンパ腫を発症しやすい（03-1-genetic-variationsのDNA修復機構の項も参照）。

症例：色素性乾皮症

色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）は複数のDNA修復関連遺伝子の両アレル性変異 biallelic mutation 両アレル性変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル性変異） で起こる遺伝的に不均一な疾患で、単一の19q13.2遺伝子座だけでは説明できない。紫外線誘発DNA損傷の修復障害により、日光に対する著しい感受性を示す（03-1-genetic-variationsの除去修復 excision repair 除去修復（excision repair） excision repair（除去修復） の項も参照）。¹

💡 光線感受性の集団分布は「感受性の連続性 continuous連続性（continuous） continuous（連続性）」を示す。 光線・放射線感受性radiosensitivity 放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性） は集団内で連続的に分布し、上記2疾患はその分布の極端な端に位置する——「感受性ゼロか、感受性ありか」という二値ではなく、程度の問題であることを示す。

低浸透率バリアントと環境因子の相互作用

症例：第V因子ライデン変異

第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation 第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異） の頻度は祖先集団・地域により大きく異なり、6.5%を普遍的な保因者頻度 carrier frequency 保因者頻度（carrier frequency） carrier frequency（保因者頻度） とはみなせない。² 経口避妊薬、外科的処置、長期の不動、妊娠などが深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）のリスクをさらに増加させる——凝固第V因子 factor V 第V因子（factor V） factor V（第V因子） の変異と環境的誘因が重なることで臨床的に顕在化しやすくなる。

症例：喫煙と肺がん

喫煙は変異を引き起こす——ニコチン性アセチルコリン受容体 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) ニコチン性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)） nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)（ニコチン性アセチルコリン受容体） 遺伝子群（CHRNA5・CHRNA3・CHRNB4）近傍のSNP（rs1051730）は、2008年の3つのGWASにより喫煙習慣・喫煙本数との関連が同定された（06-1-population-geneticsのメンデルランダム化 Mendelian randomization メンデルランダム化（Mendelian randomization） Mendelian randomization（メンデルランダム化） の項も参照）——このSNPは喫煙頻度を高め、その結果として肺がんリスクを高める。CYP1A1はタバコ tobacco タバコ（tobacco） tobacco（タバコ） 煙中の多環芳香族炭化水素 polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) 多環芳香族炭化水素（polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)） polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)（多環芳香族炭化水素） を発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） 物質に変換する酵素。

⭐ 父親の喫煙と子の白血病リスクの関連は、遺伝子型による効果修飾を検討した症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） の例。 韓国の症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） では父親の家庭内喫煙が全小児白血病（OR 1.8）および急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）（OR 2.0）と関連し、特定のCYP1A1ハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） をもたない群では家庭内喫煙との関連がより大きかった（OR 2.8）。³ これは関連を示す観察研究であり、個人の発症を決定する因果的な「掛け算」とは断定しない。

症例：α1-アンチトリプシン欠損症

SERPINA1遺伝子のバリアントは共優性 codominant 共優性（codominant） codominant（共優性） に発現し、関連アレル・遺伝子型の頻度は集団により異なるため、4.9%を一律のアレル頻度 allele frequency アレル頻度（allele frequency） allele frequency（アレル頻度） とはみなせない。⁴ 喫煙や粉じん曝露はCOPD（とくに肺気腫）の発症リスクを上げるが、ヘテロ接合heterozygous ヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合） 保因者が曝露後に必ず発症するわけではない。英国コホートのメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、一部のヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 保因者に平均的な身長と呼吸機能の小さな増加が報告されたが、「肺活量vital capacity 肺活量（vital capacity）vital capacity（肺活量） が一律に10%多い」という結果ではない。⁵

💡 活性酸素種reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） はApoEアイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） の違いによって「無害化のされ方」が変わる。 好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ）・ApoEの3つのアイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） （SH基sulfhydryl group SH基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（SH基） の有無・数によりApoE受容体への結合強度 integrity 結合強度（integrity） integrity（結合強度） が異なる：SH基 sulfhydryl group SH基（sulfhydryl group） sulfhydryl group（SH基） 2つ＝弱い、1つ＝中程度、0＝強い）——SH基 sulfhydryl group SH基（sulfhydryl group） sulfhydryl group（SH基） はROSによる酸化から保護的に働く。ApoE4保有者では、喫煙がアテローム性 atheromatous アテローム性（atheromatous） atheromatous（アテローム性） の酸化LDL oxidized LDL 酸化LDL（oxidized LDL） oxidized LDL（酸化LDL） （oxLDL）量を増加させ、動脈硬化リスクをさらに高める——遺伝子型（ApoEアイソタイプ isotypeアイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ））が環境因子（喫煙）の悪影響の大きさそのものを修飾する。

まとめ

• 遺伝子-環境相互作用 gene-environment interaction 環境相互作用（gene-environment interaction） gene-environment interaction（環境相互作用） では、遺伝子型が基礎リスク baseline risk 基礎リスク（baseline risk） baseline risk（基礎リスク） を作り、環境曝露が発症確率や重症度を修飾する。高浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） の発症関連遺伝子型と、常染色体劣性疾患autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder）autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） のヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 保因者を混同しない。
• 第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異）、CYP1A1ハプロタイプ haplotypeハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ）、SERPINA1遺伝子型では、環境曝露がリスクや表現型を修飾する。ただし、環境因子との組み合わせだけで発症が決まるわけではなく、α1-アンチトリプシン欠損症alpha-1 antitrypsin deficiency α1-アンチトリプシン欠損症（alpha-1 antitrypsin deficiency）alpha-1 antitrypsin deficiency（α1-アンチトリプシン欠損症） の発症者とヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 保因者も区別する。一部の保因者集団で報告された身長・呼吸機能差も、小さな平均差 mean difference 平均差（mean difference） mean difference（平均差） として解釈する。
• 父親の家庭内喫煙と子のCYP1A1ハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） を検討した症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） は、遺伝子型による環境影響の修飾を示唆するが、観察研究の関連を個人の因果的な発症予測へ直接一般化しない。ApoEアイソタイプ isotype アイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ） は喫煙による酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） の影響の大きさそのものを修飾する。