生物学的過程の遺伝学

🧠 この講義は「発生遺伝学Genetics of development 発生遺伝学（Genetics of development）Genetics of development（発生遺伝学） （細胞はどう自分の運命を知るか）」「性の遺伝学（SRYを起点とする遺伝子ネットワーク gene network遺伝子ネットワーク（gene network） gene network（遺伝子ネットワーク））」「がん遺伝学（正常な増殖・分化プログラムの破綻）」という3つの柱で読む。 発生・性決定・がんは一見バラバ mule ラバ（mule） mule（ラバ） ラな主題に見えるが、いずれもシグナル伝達分子 signaling molecule シグナル伝達分子（signaling molecule） signaling molecule（シグナル伝達分子） の濃度勾配、遺伝子発現の精密な調節、体細胞変異somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異） の蓄積という共通の論理で貫かれている。

発生遺伝学

哺乳類胚発生mammalian embryo development 哺乳類胚発生（mammalian embryo development）mammalian embryo development（哺乳類胚発生） は、系譜分離lineage segregation 系譜分離（lineage segregation）lineage segregation（系譜分離） の調節機構 regulatory mechanisms調節機構（regulatory mechanisms） regulatory mechanisms（調節機構）・細胞specification・精密に統御された遺伝子発現ネットワーク・シグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）・エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） マークの組み合わせによって特徴づけられる。

初期胚発生

受精→着床→16日で多能性細胞 multipotent cell多能性細胞（multipotent cell） multipotent cell（多能性細胞）へと発生が進む。Oct4・Nanog・Sox2が多能性 pluripotent 多能性（pluripotent） pluripotent（多能性） を与え、内部細胞塊inner cell mass 内部細胞塊（inner cell mass）inner cell mass（内部細胞塊） の形成に必須。原腸形成gastrulation 原腸形成（gastrulation）gastrulation（原腸形成） にはNODAL・FGF8、SNAI群ジンクフィンガー zinc finger ジンクフィンガー（zinc finger） zinc finger（ジンクフィンガー） 転写因子、Tボックス転写因子EOMES、塩基性ヘリックス-ループ-ヘリックス転写因子MESP1・MESP2が関与する。

分化能の階層

⭐ 山中伸弥Shinya Yamanaka 山中伸弥（Shinya Yamanaka）Shinya Yamanaka（山中伸弥） のiPS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） （誘導多能性 pluripotent 多能性（pluripotent） pluripotent（多能性） 幹細胞）は「転写因子の力だけで、時間を巻き戻せる」ことを証明した——2012年ノーベル賞。 転写因子（Oct4・Sox2・Klf4・c-Myc等）を導入するだけで、分化済みの体細胞を多能性 pluripotent 多能性（pluripotent） pluripotent（多能性） 状態へリプログラミングreprogrammingリプログラミング（reprogramming）reprogramming（リプログラミング）できる——再生医療への応用が期待される一方、現時点で安全性・有効性が確立された幹細胞治療 stem cell therapy 幹細胞治療（stem cell therapy） stem cell therapy（幹細胞治療） はごくわずかという現実的な限界も認識すべき。

細胞は「自分が誰で、どこにいるか」をどう知るか

モルフォゲンmorphogen モルフォゲン（morphogen）morphogen（モルフォゲン） ： 卵母細胞oocyte卵母細胞（oocyte）oocyte（卵母細胞）・胚由来の可溶性因子——濃度勾配が発生方向を決める情報の担い手。主要なモルフォゲン morphogen モルフォゲン（morphogen） morphogen（モルフォゲン） ファミリー：Hedgehogタンパクファミリー、TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）ファミリー、WNTファミリー（ショウジョウバエdrosophila ショウジョウバエ（drosophila）drosophila（ショウジョウバエ） Winglessの変異に由来）、FGF。

症例：ソニックヘッジホッグによる神経管パターン形成

SHH遺伝子はモルフォゲン morphogen モルフォゲン（morphogen） morphogen（モルフォゲン） をコードし、脊索notochord脊索（notochord）notochord（脊索）、後に腹側神経管の中心細胞 Centrocytes 中心細胞（Centrocytes） Centrocytes（中心細胞） で発現——中枢神経系・筋・四肢の発生、左右非対称性に関与する。

flowchart TD
  A["腹側神経管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Centrocytes'>中心細胞</span>（フロアプレート）がSonic hedgehogタンパクを分泌"]
  A --> B["濃度勾配が形成される"]
  B --> C["高濃度：運動ニューロンに分化"]
  B --> D["中程度：運動ニューロンに分化"]
  B --> E["低濃度：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sensory neuron'>感覚ニューロン</span>に分化"]
  B --> F["SHHが欠損：運動ニューロンが形成されず致死"]

⚠️ Sonic hedgehogは「両目を分離させる」役割も担う——シグナルが弱いと単眼症 cyclopia 単眼症（cyclopia） cyclopia（単眼症） になる。 胚の顔面は本来1つの長く幅広い目をもつ構造から出発し、Sonic hedgehogのシグナル伝達によって左右の目が分離する——ヘッジホッグシグナル伝達が低下すると目が分離せず、単眼症cyclopia単眼症（cyclopia）cyclopia（単眼症）を来す。

ソニックヘッジホッグSonic hedgehog, SHH ソニックヘッジホッグ（Sonic hedgehog, SHH）Sonic hedgehog, SHH（ソニックヘッジホッグ） 遺伝子型-表現型相関 genotype-phenotype correlation 遺伝子型-表現型相関（genotype-phenotype correlation） genotype-phenotype correlation（遺伝子型-表現型相関） ： SHHバリアントは非染色体性全前脳胞症 holoprosencephaly 全前脳胞症（holoprosencephaly） holoprosencephaly（全前脳胞症） の主要原因の1つで、同一家系内でも無症状から重症まで幅広い表現型と浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） 低下を示す。¹ 「100万人に1人」という単一の数値をSHH関連全前脳胞症 holoprosencephaly 全前脳胞症（holoprosencephaly） holoprosencephaly（全前脳胞症） の頻度として用いるのは不適切である（04-1-monogenic-inheritance参照）。

ホメオボックス遺伝子

Hox遺伝子（homeobox配列を含む）：60アミノ酸のヘリックス-ターン-ヘリックス構造タンパク structural protein 構造タンパク（structural protein） structural protein（構造タンパク） をコードし、体軸に沿った位置情報positional information位置情報（positional information）positional information（位置情報）を与える（最大13ボックス、空間的共直線性＝spatial colinearity）。

⭐ HOXD13変異は「トリプレット反復triplet repeat トリプレット反復（triplet repeat）triplet repeat（トリプレット反復） 拡大＋機能獲得 gain of function機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得）」というハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）と同じ分子文法をもつ——ただし帰結は神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） ではなく指の形成異常。 合指症syndactyly 合指症（syndactyly）syndactyly（合指症） II型はHOXD13遺伝子のコード領域トリプレット反復 triplet repeat トリプレット反復（triplet repeat） triplet repeat（トリプレット反復） 拡大（ポリアラニン alanine アラニン（alanine） alanine（アラニン） 病）が原因（03-1-genetic-variationsの動的変異 dynamic mutation 動的変異（dynamic mutation） dynamic mutation（動的変異） の項も参照）。SHH遺伝子とHOXD遺伝子の相互作用の変異は全前脳胞症 holoprosencephaly 全前脳胞症（holoprosencephaly） holoprosencephaly（全前脳胞症） を引き起こす——モルフォゲン morphogen モルフォゲン（morphogen） morphogen（モルフォゲン） とホメオボックス遺伝子 Homeobox / homeotic genes ホメオボックス遺伝子（Homeobox / homeotic genes） Homeobox / homeotic genes（ホメオボックス遺伝子） は独立ではなく、互いに協調して発生パターンを作る。

体細胞モザイシズムと発生初期の変異蓄積

💡 「体のすべての細胞は同じDNAをもつ」は正確ではない——ヒト初期胚発生 early phase of embryonic development 初期胚発生（early phase of embryonic development） early phase of embryonic development（初期胚発生） の最中から、細胞は少しずつ違うゲノムを蓄積し始める。 ヒト初期胚発生 early phase of embryonic development 初期胚発生（early phase of embryonic development） early phase of embryonic development（初期胚発生） では、細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） 1回あたり約3個の塩基置換変異が生じると推定される（主に2つの既知の変異シグネチャー mutational signature 変異シグネチャー（mutational signature） mutational signature（変異シグネチャー） に起因）——一生を通じて体細胞は独自の変異を蓄積し続ける（03-1-genetic-variationsの体細胞モザイシズム somatic mosaicism 体細胞モザイシズム（somatic mosaicism） somatic mosaicism（体細胞モザイシズム） の項も参照）。

症例： SCN5ASCN5A（SCN5A gene）遺伝子（心臓の電気活動に関わるナトリウムチャネル sodium channelナトリウムチャネル（sodium channel） sodium channel（ナトリウムチャネル））を心臓の異なる部位から採取した細胞で解析したところ、右心では5%超、左心ではほぼ12%の細胞が変異遺伝子をもっていた——同一個体の同一臓器内でも、部位により体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） の分布が大きく異なりうる。

性の遺伝学：性決定

性決定の2要因： 遺伝的要因（SRY等の遺伝子）と環境要因（温度・体格・ステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）、爬虫類等での卵温度依存性 biological temperature dependence 温度依存性（biological temperature dependence） biological temperature dependence（温度依存性） 性決定など）。SOX9（SRY関連HMGボックス遺伝子9、第17染色体上）——性染色体 gonosome 性染色体（gonosome） gonosome（性染色体） だけでなく常染色体も性決定に関与する好例。

SRY：精巣決定因子

⭐ SRYは「通常の転写因子」ではない——HMGボックスでDNAを曲げることで、他の因子の結合を助ける建築家のような働きをする。 かつてTDF（testis determining factor）と呼ばれたSRYは、DNAに結合して構造を変化させる（曲げる）ことで他の転写因子の機能を助ける、非典型的non-conventional 非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的） な転写調節因子 transcription factor転写調節因子（transcription factor） transcription factor（転写調節因子）。

flowchart TD
  A["Y染色体上のSRY遺伝子"]
  A --> B["SOX9活性化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Sertoli cells'>セルトリ細胞</span>の分化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-Müllerian hormone (AMH)'>抗ミュラー管ホルモン</span>分泌 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='female genital tract'>女性生殖器</span>分化の抑制"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leydig cells'>ライディッヒ細胞</span>の分化<br>テストステロン分泌 → 男性生殖器分化の誘導"]

性発達異常

⚠️ 性反転sex reversal 性反転（sex reversal）sex reversal（性反転） はSRYの「引っ越し」で起こる——染色体数ではなくSRYの所在地がすべてを決める（02-2-chromosomal-aberrationsも参照）。 男性減数分裂I（雄性配偶子形成 gametogenesis配偶子形成（gametogenesis） gametogenesis（配偶子形成））中の異常な交差組換えにより、SRY遺伝子がY染色体からX染色体の偽常染色体領域 pseudoautosomal region (PAR) 偽常染色体領域（pseudoautosomal region (PAR)） pseudoautosomal region (PAR)（偽常染色体領域） へ転座すると46,XX男性、SRYがY染色体から失われると46,XY女性が生じる。

がん遺伝学

38組織・2,600超の腫瘍を対象とした国際的な大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 研究により、がんの遺伝的基盤に関する膨大な知見が得られている。生涯でのがん罹患確率は約40%。 腫瘍の10%未満がメンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 型遺伝だが、遺伝子型（遺伝的背景genetic background遺伝的背景（genetic background）genetic background（遺伝的背景））は全体のがんリスクに影響する（複合形質、05-1-complex-inheritance参照）。

💡 がんは「単一細胞に由来する、体細胞変異somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異） の蓄積による多段階プロセス processプロセス（process） process（プロセス）」——クローン性がその本質。 38腫瘍型・2,658全ゲノムを解析したPCAWGでは、がんゲノムは平均して4〜5個のドライバー異常をもち、既知のドライバーを同定できなかった腫瘍は約5%だった。² クロモプレクシーchromoplexyクロモプレクシー（chromoplexy）chromoplexy（クロモプレクシー）やクロモスリプシスchromothripsisクロモスリプシス（chromothripsis）chromothripsis（クロモスリプシス）のような複雑な再構成もみられ、chromothripsisは全体の22.3%で検出されたが、頻度は腫瘍型により大きく異なる。³ クロモプレクシーchromoplexy クロモプレクシー（chromoplexy）chromoplexy（クロモプレクシー） の割合を17.8%と固定する根拠は明確でないため、両者を同頻度の普遍的現象として扱わない。

生殖細胞系列変異 vs 体細胞変異

がんの5〜10%のみが明確な遺伝性成分をもつ（例：乳がんにおけるBRCA1・BRCA2）——遺伝性の素因が明確な場合でも、がんの発症には体細胞変化が必要。アンジェリーナ・ジョリーがBRCA1変異による乳がんリスク上昇を理由に予防的乳房切除を選択した事例が広く知られる。

ドライバー変異driver mutationドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異） vs パッセンジャー変異passenger mutation パッセンジャー変異（passenger mutation）passenger mutation（パッセンジャー変異） ： ドライバー変異driver mutation ドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異） ＝クローンに選択的増殖優位性を与える、パッセンジャー変異passenger mutation パッセンジャー変異（passenger mutation）passenger mutation（パッセンジャー変異） ＝クローンの適応度に無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） （03-1-genetic-variationsも参照）。タンパクコード領域のドライバー変異 driver mutation ドライバー変異（driver mutation） driver mutation（ドライバー変異） の多くは既知のホットスポット（KRAS・BRAF・PIK3CA・TP53・IDH1）に集中する。大腸腺がんでは、APC変異が最も早期に生じ、続いてKRAS、17p欠失、TP53、SMAD4という順序で蓄積する——全ゲノム重複はドライバー変異 driver mutation ドライバー変異（driver mutation） driver mutation（ドライバー変異） が複数蓄積した後に起こる。

がん関連遺伝子の3分類

⭐ がん抑制遺伝子tumor suppressor gene がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子） の機能喪失とがん遺伝子の機能獲得 gain of function 機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得） は、異なる選択経路で腫瘍形成 tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis） tumorigenesis（腫瘍形成） に寄与する。 RAS遺伝子（HRAS・NRAS・KRAS）の点変異（例：Gly12Val）は高頻度のがん遺伝子異常で、活性化RASタンパクのGTP加水分解能が低下し、外部リガンドと無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） にシグナル伝達が持続的に活性化される。RAS変異RAS mutation RAS変異（RAS mutation）RAS mutation（RAS変異） は汎がんで約4分の1にみられ、KRAS変異 RAS mutation RAS変異（RAS mutation） RAS mutation（RAS変異） は膵管腺癌 pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC 膵管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC） pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC（膵管腺癌） の大多数に達する。⁴ RASとTP53を単純に合算して「がんの60%超」とする表現は、重複例と腫瘍型ごとの差を無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） するため用いない。

症例：p53とリー・フラウメニ症候群、網膜芽細胞腫の2ヒットモデル

TP53がん抑制遺伝子 tumor suppressor geneがん抑制遺伝子（tumor suppressor gene） tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子）は多くの腫瘍型で高頻度に変異するが、汎がんで一律に「約60%」とは表さない。片方の病的TP53アレルを生殖細胞系列に受け継ぐとリー・フラウメニ症候群Li-Fraumeni syndromeフラウメニ症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（フラウメニ症候群）——複数臓器に稀ながんを発症する。家系内では常染色体優性のがん素因として伝わり、腫瘍形成tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成） 過程では残る正常アレルの喪失を含む追加の体細胞変化が蓄積する。

⭐ 網膜芽細胞腫retinoblastoma 網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫） はクヌードソン Alfred Knudson クヌードソン（Alfred Knudson） Alfred Knudson（クヌードソン） の「2ヒットモデルtwo-hit model2ヒットモデル（two-hit model）two-hit model（2ヒットモデル）」の原型——遺伝性か孤発性 sporadic 孤発性（sporadic） sporadic（孤発性） かで、必要な変異回数が変わる。 片側性・孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） の網膜芽細胞腫 retinoblastoma 網膜芽細胞腫（retinoblastoma） retinoblastoma（網膜芽細胞腫） は家族歴のない小児に発生する（2回の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が必要）。両側性・遺伝性の網膜芽細胞腫 retinoblastoma 網膜芽細胞腫（retinoblastoma） retinoblastoma（網膜芽細胞腫） は、アルフレッド・クヌードソンAlfred Knudson クヌードソン（Alfred Knudson）Alfred Knudson（クヌードソン） の「2ヒット変異モデル」の原型——1回目の変異（RB遺伝子）は生殖細胞系列で既に受け継がれており、体細胞での2回目の変異だけで発症する。手術・放射線治療の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） は90%。

ミューテーター遺伝子と環境発がん物質

がんは変異によって引き起こされるため、変異率を上昇させる因子は発がん率を上昇させる——ミューテーター遺伝子 mutator gene ミューテーター遺伝子（mutator gene） mutator gene（ミューテーター遺伝子） （例：BRCA1・BRCA2）の変異はこの経路の代表例。多くの環境因子（発がん物質carcinogen発がん物質（carcinogen）carcinogen（発がん物質）、carcinogen）もDNA損傷・変異を引き起こしがんにつながる。

転座による融合遺伝子：フィラデルフィア染色体

t(9;22)転座によるBCR-ABL融合タンパクはチロシンキナーゼ活性の亢進を招き、慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）・急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）の一部を引き起こす——イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） （グリベック）という分子標的薬による治療が可能（02-2-chromosomal-aberrationsも参照）。

💡 がん患者の血液からは、健常者には見られない染色体異常が検出される——「血液によるがん検査」への応用が期待される所以。 ある研究では、調べたがん患者全員の血液に染色体異常が検出された一方、10人の健常対照者は誰一人陽性を示さなかった——普遍的な血液がん検査への一歩として位置づけられる。

エピジェネティクスとがん

プロモーターの高メチル化 hypermethylation 高メチル化（hypermethylation） hypermethylation（高メチル化） （がん抑制遺伝子tumor suppressor gene がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子） の不活性化）・低メチル化hypomethylation 低メチル化（hypomethylation）hypomethylation（低メチル化） （がん遺伝子の活性化）・インプリンティング消失loss of imprinting, LOIインプリンティング消失（loss of imprinting, LOI）loss of imprinting, LOI（インプリンティング消失）——IGF2（インスリン様成長因子 growth factor 成長因子（growth factor） growth factor（成長因子） 2）遺伝子は正常細胞では父性 paternal 父性（paternal） paternal（父性） アレルのみが発現するが、大腸がんでは母性 maternal 母性（maternal） maternal（母性） アレルも発現する（03-2-epigenetics参照）。

ウイルスと発がん感受性

DNAがんウイルス（例：ヒトパピローマウイルス、HPVHPV（human papillomavirus））は典型的にp53・Rbを不活化することでがん抑制機構を阻害する——HPVは粘膜・その下の前駆細胞に感染し、ウイルス亜型に応じ子宮頸がん・頭頸部がんのリスクを高める。レトロウイルス由来のプロモーター/エンハンサーenhancer エンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー） の挿入が、がん遺伝子近傍に入り込むことで発がんに寄与することもある。

がん進化における遺伝的異質性

腫瘍不均一性tumour heterogeneity腫瘍不均一性（tumour heterogeneity）tumour heterogeneity（腫瘍不均一性）＝原発腫瘍 primary tumor 原発腫瘍（primary tumor） primary tumor（原発腫瘍） とその転移巣 metastatic focus 転移巣（metastatic focus） metastatic focus（転移巣） 内、あるいは同一組織型の異なる腫瘍間（腫瘍内不均一性 heterogeneity 不均一性（heterogeneity） heterogeneity（不均一性） ＝intra-tumour、腫瘍間不均一性 heterogeneity 不均一性（heterogeneity） heterogeneity（不均一性） ＝inter-tumour）に、異なる遺伝子型・表現型・生物学的挙動をもつ細胞亜集団が存在すること——単一の腫瘍でさえ「1つのがん」ではなく、進化するクローンの集合体として理解される。

まとめ

• 発生遺伝学Genetics of development 発生遺伝学（Genetics of development）Genetics of development（発生遺伝学） は、遺伝子発現ネットワーク・シグナル伝達・エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） マークの組み合わせで細胞運命 cell fate 細胞運命（cell fate） cell fate（細胞運命） を決定する。モルフォゲンmorphogen モルフォゲン（morphogen）morphogen（モルフォゲン） （Sonic hedgehogが代表例）の濃度勾配とホメオボックス遺伝子 Homeobox / homeotic genes ホメオボックス遺伝子（Homeobox / homeotic genes） Homeobox / homeotic genes（ホメオボックス遺伝子） の位置情報 positional information 位置情報（positional information） positional information（位置情報） が細胞の「自己認識」を可能にし、iPS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） 技術（山中因子）はこの分化の方向を人為的に逆転できることを示した。ヒト胚発生 embryogenesis 胚発生（embryogenesis） embryogenesis（胚発生） の最初期から体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） は蓄積し始める。
• 性決定はSRY→SOX9を含む遺伝子ネットワーク gene network 遺伝子ネットワーク（gene network） gene network（遺伝子ネットワーク） とホルモン応答で進み、SRY転座は性発達の方向を変えうるが、SRYの所在だけが性発達のすべてを決めるわけではない。AIS・カルマン症候群Kallmann syndrome カルマン症候群（Kallmann syndrome）Kallmann syndrome（カルマン症候群） は異なる段階の破綻例である。
• がんは単一細胞由来のクローン性・多段階プロセス process プロセス（process） process（プロセス） で、平均4〜5個のドライバー異常と、腫瘍型により頻度の異なるクロモプレクシー chromoplexyクロモプレクシー（chromoplexy） chromoplexy（クロモプレクシー）／クロモスリプシスchromothripsis クロモスリプシス（chromothripsis）chromothripsis（クロモスリプシス） などの染色体大変動を特徴とする。がん遺伝子（優性、機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得））・がん抑制遺伝子tumor suppressor gene がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子） （細胞レベルCellular 細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル） で劣性、LOHを要する）・ミューテーター遺伝子mutator gene ミューテーター遺伝子（mutator gene）mutator gene（ミューテーター遺伝子） （DNA修復）の3分類が体系を作る。
• p53/リー・フラウメニ症候群Li-Fraumeni syndromeフラウメニ症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（フラウメニ症候群）、網膜芽細胞腫retinoblastoma 網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫） の2ヒットモデル two-hit model 2ヒットモデル（two-hit model） two-hit model（2ヒットモデル） は、生殖細胞系列変異germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異） と体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） の組み合わせが「見かけ上優性」の遺伝パターンを作る仕組みを説明する。フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）・エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）・DNAがんウイルスは、それぞれ異なる経路でがん抑制機構を阻害する。腫瘍不均一性tumour heterogeneity 腫瘍不均一性（tumour heterogeneity）tumour heterogeneity（腫瘍不均一性） は、単一腫瘍内にも進化するクローンの集合が存在することを示す。