複合（多因子）遺伝

🧠 複合疾患complex disease 複合疾患（complex disease）complex disease（複合疾患） のゲノム研究は「なぜこんなに難しいのか」を先に理解してから「それでもどう攻略するか」に進む構成で読む。 遺伝的異質性genetic heterogeneity遺伝的異質性（genetic heterogeneity）genetic heterogeneity（遺伝的異質性）・表現型定義の曖昧さ・稀な変異・遺伝子間相互作用という複数の障壁が複合疾患 complex disease 複合疾患（complex disease） complex disease（複合疾患） の解明を阻む一方、GWAS・メタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）・機械学習machine learning 機械学習（machine learning）machine learning（機械学習） という「力技」がそれを突破しつつある。倹約遺伝子仮説Thrifty gene hypothesis倹約遺伝子仮説（Thrifty gene hypothesis）Thrifty gene hypothesis（倹約遺伝子仮説）・衛生仮説hygiene hypothesis 衛生仮説（hygiene hypothesis）hygiene hypothesis（衛生仮説） という2つの進化的視点 Antagonistic pleiotropy 進化的視点（Antagonistic pleiotropy） Antagonistic pleiotropy（進化的視点） は、「なぜ複合疾患 complex disease 複合疾患（complex disease） complex disease（複合疾患） が現代でこれほど増えているのか」という問いへの答えを提示する。

複合疾患の定義

多数の遺伝子＋環境の相互作用により発症する——アレルギー疾患・喘息・がん・高血圧・糖尿病・心血管疾患・アルツハイマー病Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病） など、単一遺伝子疾患monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子疾患） より遥かにありふれた疾患群disease group 疾患群（disease group）disease group（疾患群） （04-1-monogenic-inheritanceと対照的、05-2-complex-inheritance-iも参照）。

なぜ複合疾患のゲノム的背景を研究するのか

①分子病態機序の解明、②個別化治療personalized treatment個別化治療（personalized treatment）personalized treatment（個別化治療）、③遺伝的に素因をもつ人のスクリーニング——研究の実利はこの3点に集約される。

複合疾患の解明を阻む4つの要因

（いずれも04-1-monogenic-inheritance・04-3-introduction-to-pedigree-analysisで扱った現象群が、複合疾患complex disease 複合疾患（complex disease）complex disease（複合疾患） ではさらに増幅されて現れる。）

表現型定義そのものの難しさ

正確な診断がしばしば困難な理由：①標準的な診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） が存在しないことが多い、②臨床像が加齢とともに変化する、③症状がエピソード的に出現する、④類似症状を呈する別疾患が存在する、⑤複数の疾患が併存しやすい。

⭐ 喘息の「エンドタイプendotypeエンドタイプ（endotype）endotype（エンドタイプ）」概念は、表現型の奥にある機序の違いを言語化する。 エンドタイプendotypeエンドタイプ（endotype）endotype（エンドタイプ）＝特定の機能的・病態生物学的機序で定義される疾患サブタイプ Subtypeサブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ）、表現型＝機序を問わない観察可能 observable 観察可能（observable） observable（観察可能） な特徴——アスピリン増悪性呼吸器疾患・運動誘発性喘息exercise-induced asthma 運動誘発性喘息（exercise-induced asthma）exercise-induced asthma（運動誘発性喘息） は、同じ「喘息」という表現型の中に複数のエンドタイプ endotype エンドタイプ（endotype） endotype（エンドタイプ） が存在することを示す好例。1つの表現型の中に複数のエンドタイプ endotype エンドタイプ（endotype） endotype（エンドタイプ） が存在しうる。

疾患定義の厳密さのトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） ： 厳格な基準は遺伝的に均一な集団を解析できる利点があるが患者数 number of patients 患者数（number of patients） number of patients（患者数） が減る欠点、緩い基準は患者数 number of patients 患者数（number of patients） number of patients（患者数） を確保できるが遺伝的に不均一な集団になる欠点をもつ。中間表現型intermediate phenotype中間表現型（intermediate phenotype）intermediate phenotype（中間表現型）（例：LDL-コレステロール値、レニン-アルドステロン比［高血圧の場合］）を用いる代替アプローチもある。

QTL：量的形質遺伝子座

複合疾患complex disease複合疾患（complex disease）complex disease（複合疾患）・形質の遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） の解明は極めて困難であることが判明している（例：第9染色体上のQTL探索）。

なぜこれほど難しいのか

• ありふれた疾患も稀な変異が原因になりうる——UKバイオバンク biobank バイオバンク（biobank） biobank（バイオバンク） の5万人のエクソーム解析 exome sequencing エクソーム解析（exome sequencing） exome sequencing（エクソーム解析） では98%超が稀な変異（MAF<1%）だった。
• 遺伝子-遺伝子相互作用 gene-gene interaction遺伝子相互作用（gene-gene interaction） gene-gene interaction（遺伝子相互作用）。
• エピジェネティクスEpigenetics エピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス） の研究が困難（03-2-epigenetics参照）。
• 統計手法statistics 統計手法（statistics）statistics（統計手法） の不備。

環境因子

非遺伝的効果すべて——感染症、食事、喫煙（曝露量drug exposure 曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量） に応じて正常気管支上皮の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） 負荷を増加させるが、「タバコtobacco タバコ（tobacco）tobacco（タバコ） 何本で1変異」という固定換算はできない）¹、ストレス、対人関係interpersonal relationship対人関係（interpersonal relationship）interpersonal relationship（対人関係）、天候など。

⭐ 「社会的遺伝効果social genetic effect社会的遺伝効果（social genetic effect）social genetic effect（社会的遺伝効果）」——周囲の個体の遺伝子型が自分の表現型に影響しうる。 マウス研究では社会的 social 社会的（social） social（社会的） パートナーの遺伝子型が複数の形質に寄与し、一部で表現型分散の最大29%を説明したが、これは特定の実験系における最大値であり、ヒトや全形質へ一般化できる一定値ではない。²

⚠️ 環境要因の影響は予測不能——生まれる前から、父親の側からも働きうる。 環境因子の効果は出生前（胎内、特に母親の栄養状態 Malnutrition or obesity 栄養状態（Malnutrition or obesity） Malnutrition or obesity（栄養状態） が重要）だけでなく、父親側の曝露を介しても次世代に影響しうる（01-1-introduction-to-human-geneticsの精子tsRNAの項も参照）。

未知の効果をもつバリアント： GWASで同定される疾患関連バリアントの多くは非コード領域 non-coding region 非コード領域（non-coding region） non-coding region（非コード領域） にあり、調節DNAに集中する³——「ゲノムから言えるのはほとんどが確率であり、確実性はごく稀」というのが現在の限界。

解決へのアプローチ

💡 非コードGWASヒットは、調節領域との対応から機能を絞り込める。 疾患関連非コードバリアントは、少なくとも1つの細胞型でDNase I高感受性部位（転写調節transcriptional regulation 転写調節（transcriptional regulation）transcriptional regulation（転写調節） 領域の目印）に位置するか、それと連鎖不平衡 linkage disequilibrium, LD 連鎖不平衡（linkage disequilibrium, LD） linkage disequilibrium, LD（連鎖不平衡） にあるものが多い。特定の割合を全研究へ固定せず、疾患関連細胞・組織の調節DNAに系統的に集中することを要点として読む。³

メタ解析

メタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）＝複数の研究結果を統合して解析する統計手法 statistics統計手法（statistics） statistics（統計手法）。実例： 13研究の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） （患者18万人超・対照18万人超・遺伝的バリアント800万超）——136個の疾患関連バリアントを検出、うち半数が新規発見。

機械学習machine learning機械学習（machine learning）machine learning（機械学習）・人工知能artificial intelligence 人工知能（artificial intelligence）artificial intelligence（人工知能） のゲノミクス genomics ゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス） への応用： GWAS・マイクロアレイmicroarrayマイクロアレイ（microarray）microarray（マイクロアレイ）・NGS・メチル化パターン・表現型・環境効果という異種 heterologous 異種（heterologous） heterologous（異種） データソースの統合が課題——データ入力（機械学習machine learning 機械学習（machine learning）machine learning（機械学習） 段階）を経て、パターン認識pattern recognitionパターン認識（pattern recognition）pattern recognition（パターン認識）・予測・意思決定支援に応用される。

なぜ多因子疾患は現代で増えているのか

1985年、世界の2型糖尿病患者数number of patients 患者数（number of patients）number of patients（患者数） は3,000万人だった（現在は4億人超、05-2-complex-inheritance-i参照）——この急増を説明する2つの進化的仮説がある。

倹約遺伝子仮説

⭐ 「飢饉に備えた遺伝子」が、飽食の時代には害になる——進化的ミスマッチ mismatch ミスマッチ（mismatch） mismatch（ミスマッチ） の典型例。 倹約遺伝子は食物豊富期に脂肪を効率よく蓄積・貯蔵する能力を与え、太った個体ほど食糧不足期を生き延びやすかった——現代の恒常的な食料豊富社会では、この同じ遺伝子型が来ない飢饉に備え続けることになり、肥満・糖尿病の素因として働く。

ピマ族Pima Indians ピマ族（Pima Indians）Pima Indians（ピマ族） の実例： 遺伝的に均一な集団が、アリゾナ（米国）とメキシコに分かれ、異なる環境（高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）・運動不足 vs 低脂肪食low-fat meal低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食）・集約的な農作業）で暮らした——アリゾナ集団の糖尿病有病率 prevalence有病率（prevalence） prevalence（有病率）50%に対し、メキシコ集団はわずか8%。同じ遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） でも生活様式 lifestyle 生活様式（lifestyle） lifestyle（生活様式） の違いだけでこれほどの差が生じる、というライフスタイルの効果の実証例。塩分保持型表現型salt-conserving phenotype塩分保持型表現型（salt-conserving phenotype）salt-conserving phenotype（塩分保持型表現型）も同様の進化的論理で説明される。

APOE遺伝子E4アレル：初期人生での利益と後年のコスト

💡 APOE E4は「利益候補と後年のコスト」が併存しうる対立遺伝子——拮抗的多面発現 antagonistic pleiotropy 拮抗的多面発現（antagonistic pleiotropy） antagonistic pleiotropy（拮抗的多面発現） の候補例。 E4アレルはアルツハイマー病 Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病）・冠動脈疾患への感受性や死亡リスク上昇と関連するが、その大きさは遺伝子型・年齢・認知症の介在・集団背景で異なり、「平均余命life expectancy 平均余命（life expectancy）life expectancy（平均余命） を一律に3.2年短縮」とは断定できない。⁴ 一方、下痢負荷の大きいブラジルの小児集団では認知発達・体格への保護的関連、成人の慢性C型肝炎ウイルスhepatitis C virus (HCV)C型肝炎ウイルス（hepatitis C virus (HCV)）hepatitis C virus (HCV)（C型肝炎ウイルス）感染では軽い肝障害との関連、ε4保有女性では高い卵巣ホルモン濃度との関連がそれぞれ報告されている。⁵⁶⁷ いずれも観察研究であり、利益の因果性や集団間の一般化には注意する（08-2-evolution-geneticsの拮抗的多面発現 antagonistic pleiotropy 拮抗的多面発現（antagonistic pleiotropy） antagonistic pleiotropy（拮抗的多面発現） も参照）。

衛生仮説と旧友仮説

まとめ

• 複合疾患complex disease 複合疾患（complex disease）complex disease（複合疾患） は多数の遺伝子×環境の相互作用で発症し、分子病態機序の解明・個別化治療personalized treatment個別化治療（personalized treatment）personalized treatment（個別化治療）・スクリーニングという実利のために研究される。
• 遺伝的異質性genetic heterogeneity遺伝的異質性（genetic heterogeneity）genetic heterogeneity（遺伝的異質性）・不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）・表現型模写phenocopy表現型模写（phenocopy）phenocopy（表現型模写）・多面発現pleiotropy 多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現） に加え、標準診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） の欠如・加齢による変化・エピソード性・併存疾患comorbidity 併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患） という表現型定義そのものの難しさが解明を阻む。喘息のエンドタイプ endotype エンドタイプ（endotype） endotype（エンドタイプ） 概念、疾患定義の厳格さのトレードオフ trade-offトレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ）、QTLという量的形質 quantitative trait 量的形質（quantitative trait） quantitative trait（量的形質） の遺伝子座概念がこれに対処する枠組みを提供する。
• 稀な変異（UKバイオバンク biobank バイオバンク（biobank） biobank（バイオバンク） で98%超）・遺伝子間相互作用・エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）・統計手法statistics 統計手法（statistics）statistics（統計手法） の限界が解明を困難にし、環境因子（喫煙・社会的遺伝効果social genetic effect社会的遺伝効果（social genetic effect）social genetic effect（社会的遺伝効果）・出生前後の予測不能な影響）と、多数を占める非コード領域 non-coding region 非コード領域（non-coding region） non-coding region（非コード領域） の疾患関連バリアントがさらに複雑さを加える。
• GWAS・大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） メタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） （13研究・800万バリアント・136新規発見）・機械学習machine learning機械学習（machine learning）machine learning（機械学習）・調節DNAの機能注釈が解決へのアプローチを提供する。
• 倹約遺伝子仮説Thrifty gene hypothesis 倹約遺伝子仮説（Thrifty gene hypothesis）Thrifty gene hypothesis（倹約遺伝子仮説） （ピマ族Pima Indians ピマ族（Pima Indians）Pima Indians（ピマ族） の実例）・APOE E4の拮抗的多面発現 antagonistic pleiotropy拮抗的多面発現（antagonistic pleiotropy） antagonistic pleiotropy（拮抗的多面発現）・衛生仮説hygiene hypothesis衛生仮説（hygiene hypothesis）hygiene hypothesis（衛生仮説）/旧友仮説old friends hypothesis 旧友仮説（old friends hypothesis）old friends hypothesis（旧友仮説） は、いずれも「かつて有利だった形質が現代環境でむしろ不利になる」進化的ミスマッチ mismatch ミスマッチ（mismatch） mismatch（ミスマッチ） として、多因子疾患polygenic, complex/multifactorial disease 多因子疾患（polygenic, complex/multifactorial disease）polygenic, complex/multifactorial disease（多因子疾患） の現代的急増を説明する。