Rothmund-Thomson症候群

🧠 全体像：Rothmund-Thomson症候群 Rothmund-Thomson syndrome Rothmund-Thomson症候群（Rothmund-Thomson syndrome） Rothmund-Thomson syndrome（Rothmund-Thomson症候群） は、Bloom症候群Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群） と同じRecQファミリーRecQ family RecQファミリー（RecQ family）RecQ family（RecQファミリー） ヘリカーゼ helicaseヘリカーゼ（helicase） helicase（ヘリカーゼ）（RECQL4）の両アレル機能喪失で起こる常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） だが、姉妹染色分体交換sister chromatid exchange 姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange）sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換） の異常ではなく、乳幼児期発症のポイキロデルマ poikilodermaポイキロデルマ（poikiloderma） poikiloderma（ポイキロデルマ）（網状の色素異常 pigmentary abnormality (dyspigmentation) 色素異常（pigmentary abnormality (dyspigmentation)） pigmentary abnormality (dyspigmentation)（色素異常） ＋毛細血管拡張 telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張） ＋萎縮）という皮膚所見と、骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）という骨腫瘍リスクで特徴づけられる。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） によって2つの型に分かれ、RECQL4による2型は骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） リスクを、まれなANAPC1による1型は若年性白内障 juvenile cataract 若年性白内障（juvenile cataract） juvenile cataract（若年性白内障） を伴う——同じ臨床像に見えて、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） でリスクの中身が変わる好例である。

概要・位置づけ

Rothmund-Thomson症候群Rothmund-Thomson syndrome Rothmund-Thomson症候群（Rothmund-Thomson syndrome）Rothmund-Thomson syndrome（Rothmund-Thomson症候群） （RTS）は、ポイキロデルマpoikilodermaポイキロデルマ（poikiloderma）poikiloderma（ポイキロデルマ）・骨格異常skeletal abnormality骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常）・低身長short stature 低身長（short stature）short stature（低身長） を特徴とする常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） である。全体の約60%はRECQL4（RecQファミリーRecQ family RecQファミリー（RecQ family）RecQ family（RecQファミリー） ヘリカーゼ helicaseヘリカーゼ（helicase） helicase（ヘリカーゼ））の両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） による2型で骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） リスクを伴い、約10%はANAPC1（後期分裂促進複合体anaphase-promoting complex 後期分裂促進複合体（anaphase-promoting complex）anaphase-promoting complex（後期分裂促進複合体） の構成因 etiology 成因（etiology） etiology（成因） 子）による1型で若年性 Juvenile-onset 若年性（Juvenile-onset） Juvenile-onset（若年性） 両側白内障 bilateral cataract 両側白内障（bilateral cataract） bilateral cataract（両側白内障） を特徴とするが骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） の報告はない。残り約30%は原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） が同定されていない¹。

病態（機序）

RECQL4はDNADNA（deoxyribonucleic acid）複製起点 replication origin 複製起点（replication origin） replication origin（複製起点） の活性化と複製フォーク replication fork 複製フォーク（replication fork） replication fork（複製フォーク） の安定化に働くヘリカーゼ helicase ヘリカーゼ（helicase） helicase（ヘリカーゼ） で、Bloom症候群Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群） の原因であるBLMと同じRecQファミリー RecQ family RecQファミリー（RecQ family） RecQ family（RecQファミリー） に属するが、担う役割の重心が異なる。機能喪失により複製ストレス replication stress 複製ストレス（replication stress） replication stress（複製ストレス） とゲノム不安定性 Genomic instability ゲノム不安定性（Genomic instability） Genomic instability（ゲノム不安定性） が生じ、皮膚では色素・血管・真皮の異常な変化（ポイキロデルマpoikilodermaポイキロデルマ（poikiloderma）poikiloderma（ポイキロデルマ））として、骨では体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） の蓄積を経て骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） として表面化する。

flowchart TD
    A["RECQL4またはANAPC1の両アレル機能喪失"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='causative gene'>原因遺伝子</span>は"}
    B -->|"RECQL4（2型・約60%）"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication origin'>複製起点</span>の活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>安定化が障害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication stress'>複製ストレス</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Genomic instability'>ゲノム不安定性</span>"]
    D --> E["表皮・真皮でメラニン分布異常と血管拡張が進行"]
    E --> F["生後3〜6か月から進行する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='poikiloderma'>ポイキロデルマ</span>"]
    D --> G["骨芽細胞系列で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatic mutation'>体細胞変異</span>が蓄積"]
    G --> H["若年発症の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteosarcoma'>骨肉腫</span>"]
    B -->|"ANAPC1（1型・約10%）"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='APC/C'>後期分裂促進複合体</span>の調節異常"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lens epithelium'>水晶体上皮</span>の分化異常が前景に立つ"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Juvenile-onset'>若年性</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bilateral cataract'>両側白内障</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteosarcoma'>骨肉腫</span>は伴わない）"]

💡 同じ「ポイキロデルマpoikiloderma ポイキロデルマ（poikiloderma）poikiloderma（ポイキロデルマ） ＋低身長 short stature低身長（short stature） short stature（低身長）」という入口症状でも、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） で追うべきリスクが変わる。 RECQL4陽性なら骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） を、ANAPC1陽性なら白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） を主眼に経過をみる必要があり、遺伝子型が管理方針を左右する数少ない例の1つである。

臨床像

⚠️ 骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫） は一般人口よりやや若年で発症する。 四肢の疼痛・腫脹・急速に増大する腫瘤を訴えたら、年齢によらず速やかに骨X線を含む画像評価に進む必要がある¹。

診断

診断は乳幼児期に始まるポイキロデルマ poikiloderma ポイキロデルマ（poikiloderma） poikiloderma（ポイキロデルマ） と低身長 short stature低身長（short stature） short stature（低身長）・骨格異常skeletal abnormality 骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常） という特徴的な臨床像から疑い、RECQL4またはANAPC1の遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） で確定する。骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫） を発症した同胞例では、確定診断がRECQL4の複合ヘテロ接合体 compound heterozygote 複合ヘテロ接合体（compound heterozygote） compound heterozygote（複合ヘテロ接合体） 変異の同定によって得られている²。

鑑別には、同じRecQヘリカーゼ RecQ helicase RecQヘリカーゼ（RecQ helicase） RecQ helicase（RecQヘリカーゼ） 異常だが姉妹染色分体交換 sister chromatid exchange 姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange） sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換） の著増を特徴とし骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） より白血病・リンパ腫を含むあらゆる悪性腫瘍が問題になるBloom症候群Bloom syndromeBloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群）、NER異常で紫外線誘発性の皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） が早発 early 早発（early） early（早発） する色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）、転写共役修復transcription-coupled repair (TCR) 転写共役修復（transcription-coupled repair (TCR)）transcription-coupled repair (TCR)（転写共役修復） 異常で進行性神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） が前景に立つコケイン症候群Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群）が挙がる。RTSのポイキロデルマ poikiloderma ポイキロデルマ（poikiloderma） poikiloderma（ポイキロデルマ） は光線過敏 photosensitivity 光線過敏（photosensitivity） photosensitivity（光線過敏） を伴いうるが、XPのような重篤な日焼け反応やコケイン症候群 Cockayne syndrome コケイン症候群（Cockayne syndrome） Cockayne syndrome（コケイン症候群） のような進行性神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） は伴わない点で区別できる。

治療・管理

根治療法はなく、皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）・眼科・整形外科による定期的なサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） が中心になる。皮膚は年1回を目安に色調・性状の変化を確認し、白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） のない例でも眼科の定期評価を継続する¹。

⚠️ 骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫） の定期画像スクリーニングは推奨されない。 過剰な被曝 radiation exposure 被曝（radiation exposure） radiation exposure（被曝） を避け、骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・腫脹・急速に増大する病変など臨床的な疑いが生じた時点で速やかに画像評価を行う方針が推奨される¹。

⚠️ 成長ホルモンgrowth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン） （GH）値が正常なら、低身長short stature 低身長（short stature）short stature（低身長） に対するGH補充療法は行わない。 理論的な発癌促進リスクが懸念されるためで、GH分泌不全が証明された例のみ通常どおり適応となる¹。日光曝露・熱曝露は避け、ポイキロデルマpoikiloderma ポイキロデルマ（poikiloderma）poikiloderma（ポイキロデルマ） の整容的治療にはパルス色素レーザー pulsed dye laser パルス色素レーザー（pulsed dye laser） pulsed dye laser（パルス色素レーザー） が用いられる。

予後

生命予後を左右する最大の因子は2型における骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） の発症で、早期発見と集学的治療 multimodal therapy 集学的治療（multimodal therapy） multimodal therapy（集学的治療） （術前化学療法neoadjuvant chemotherapy術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy）neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法）・患肢温存手術limb-salvage surgery患肢温存手術（limb-salvage surgery）limb-salvage surgery（患肢温存手術））により寛解を維持できる例がある一方、寛解後に肺転移で再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） する例もあり、転帰は一様ではない。ある同胞例では、姉は治療終了後3年以上寛解を維持したが、弟は同様の治療にもかかわらず経過観察中に肺転移を来し転移巣切除 metastasectomy 転移巣切除（metastasectomy） metastasectomy（転移巣切除） を要した²。ポイキロデルマpoikiloderma ポイキロデルマ（poikiloderma）poikiloderma（ポイキロデルマ） 自体は進行後に比較的安定し、生命を脅かすものではない。

まとめ

• Rothmund-Thomson症候群Rothmund-Thomson syndrome Rothmund-Thomson症候群（Rothmund-Thomson syndrome）Rothmund-Thomson syndrome（Rothmund-Thomson症候群） は常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） で、約60%が骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） リスクを伴うRECQL4（2型）、約10%が若年性白内障 juvenile cataract 若年性白内障（juvenile cataract） juvenile cataract（若年性白内障） を特徴とし骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） を伴わないANAPC1（1型）による。
• 乳幼児期に始まる網状の色素異常 pigmentary abnormality (dyspigmentation)色素異常（pigmentary abnormality (dyspigmentation)） pigmentary abnormality (dyspigmentation)（色素異常）・毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）・萎縮からなるポイキロデルマ poikilodermaポイキロデルマ（poikiloderma） poikiloderma（ポイキロデルマ）、粗毛sparse hair粗毛（sparse hair）sparse hair（粗毛）、低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）、骨格異常skeletal abnormality 骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常） が中核所見。
• Bloom症候群Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群） と同じRecQヘリカーゼ RecQ helicase RecQヘリカーゼ（RecQ helicase） RecQ helicase（RecQヘリカーゼ） ファミリーの異常だが、姉妹染色分体交換sister chromatid exchange 姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange）sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換） ではなく複製フォーク replication fork 複製フォーク（replication fork） replication fork（複製フォーク） の不安定化を介して骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） という組織特異的な腫瘍リスク tumor risk 腫瘍リスク（tumor risk） tumor risk（腫瘍リスク） を生む点が異なる。
• 骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫） は約30%（2型）に生じ診断時年齢中央値11歳とやや若年で、定期スクリーニングは推奨されないが症状があれば速やかに画像評価する。
• 管理は皮膚・眼の定期サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） と腫瘍への早期対応が中心で、GH値が正常なら成長ホルモン growth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)） growth hormone (GH)（成長ホルモン） 治療は避ける。