Bloom症候群

🧠 全体像：Bloom症候群 Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome） Bloom syndrome（Bloom症候群） は、複製中のDNADNA（deoxyribonucleic acid）をRecQヘリカーゼ RecQ helicase RecQヘリカーゼ（RecQ helicase） RecQ helicase（RecQヘリカーゼ） BLMが見張れなくなる常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） である。修復できない損傷が蓄積するというより、相同組換えhomologous recombination 相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え） の後始末（複製フォークreplication fork 複製フォーク（replication fork）replication fork（複製フォーク） の安定化・組換え中間体recombination intermediate 組換え中間体（recombination intermediate）recombination intermediate（組換え中間体） の解消）ができずゲノム全体が不安定化することが本態で、その最も鋭敏な指標が姉妹染色分体交換 sister chromatid exchange 姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange） sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換） （SCE）の著増である。結果として、均衡のとれた重度の成長障害 growth failure 成長障害（growth failure） growth failure（成長障害） と、ほぼあらゆる臓器・組織型の悪性腫瘍が若年で多発するという、他のDNA修復異常症とは違う臨床像を作る。

概要・位置づけ

Bloom症候群Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群） は、BLM遺伝子の両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） による常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） のゲノム不安定性症候群 genomic instability syndrome ゲノム不安定性症候群（genomic instability syndrome） genomic instability syndrome（ゲノム不安定性症候群） である。BLMはDNAとRNARNA（ribonucleic acid）の両方に働くRecQファミリーRecQ family RecQファミリー（RecQ family）RecQ family（RecQファミリー） ヘリカーゼ helicaseヘリカーゼ（helicase） helicase（ヘリカーゼ）の1つで、色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）・コケイン症候群Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群）の原因となるヌクレオチド除去修復 nucleotide excision repair (NER) ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair (NER)） nucleotide excision repair (NER)（ヌクレオチド除去修復） （NER）関連タンパクとは異なり、複製フォークreplication fork 複製フォーク（replication fork）replication fork（複製フォーク） の安定化と相同組換え homologous recombination 相同組換え（homologous recombination） homologous recombination（相同組換え） 中間体（二重Holliday junctiondouble Holliday junction二重Holliday junction（double Holliday junction）double Holliday junction（二重Holliday junction））の解消を担う¹。

世界できわめてまれだが、アシュケナージ系ユダヤ人Ashkenazi Jewish アシュケナージ系ユダヤ人（Ashkenazi Jewish）Ashkenazi Jewish（アシュケナージ系ユダヤ人） にはBLMの創始者変異 founder mutation 創始者変異（founder mutation） founder mutation（創始者変異） （BLM^Ash）があり保因者頻度 carrier frequency 保因者頻度（carrier frequency） carrier frequency（保因者頻度） は約1%に達する。この集団が世界の登録患者の約4分の1を占める²。

病態（機序）

BLMタンパク M protein Mタンパク（M protein） M protein（Mタンパク） はトポイソメラーゼ3α topoisomerase III alpha トポイソメラーゼ3α（topoisomerase III alpha） topoisomerase III alpha（トポイソメラーゼ3α） （TOP3A）・RMI1・RMI2とともにBTRR複合体BTRR complexBTRR複合体（BTRR complex）BTRR complex（BTRR複合体）を作り、二本鎖DNA切断double-strand DNA break 二本鎖DNA切断（double-strand DNA break）double-strand DNA break（二本鎖DNA切断） の相同組換え修復 homologous recombination repair (HRR) 相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)） homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復） の過程で生じる二重Holliday junction double Holliday junction 二重Holliday junction（double Holliday junction） double Holliday junction（二重Holliday junction） を、交差（クロスオーバー）を起こさずに解消する働きを担う¹。この機能が失われると、複製フォークreplication fork 複製フォーク（replication fork）replication fork（複製フォーク） が不安定化し、姉妹染色分体sister chromatid 姉妹染色分体（sister chromatid）sister chromatid（姉妹染色分体） 間で本来より高頻度に組換え（交換）が起こる。

flowchart TD
    A["BLM遺伝子（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RecQ helicase'>RecQヘリカーゼ</span>）の両アレル機能喪失"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BTRR complex'>BTRR複合体</span>（BLM-TOP3A-RMI1-RMI2）が働かない"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>の不安定化"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recombination intermediate'>組換え中間体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double Holliday junction'>二重Holliday junction</span>）の異常な処理"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication stress'>複製ストレス</span>の慢性化"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sister chromatid exchange'>姉妹染色分体交換</span>（SCE）の著明な増加"]
    E --> G["ゲノム全体で変異・染色体異常が蓄積"]
    F --> G
    G --> H["多様な体細胞クローンが各臓器で生じる"]
    H --> I["あらゆる組織型の悪性腫瘍が若年で多発"]
    E --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth failure'>成長障害</span>・生殖細胞形成障害・インスリン抵抗性"]

⭐ SCEの著増はBloom症候群 Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome） Bloom syndrome（Bloom症候群） の診断そのものである。 健常人のSCEは1細胞あたり10回未満だが、Bloom症候群Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群） では40〜100回に達する¹——組換え頻度の異常という「量」の指標が、そのまま疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） な検査になっている点がXPのUDS低下やCSのRRS障害と対照的である。

💡 XP・コケイン症候群Cockayne syndrome コケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群） が「特定の損傷を切り出せない」修復酵素の欠損であるのに対し、Bloom症候群Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群） は「複製と組換えの後始末」を担うヘリカーゼ helicase ヘリカーゼ（helicase） helicase（ヘリカーゼ） の欠損である。どちらも最終的にはゲノム不安定性 Genomic instability ゲノム不安定性（Genomic instability） Genomic instability（ゲノム不安定性） に行き着くが、壊れている工程の場所が異なるため、臨床像（皮膚癌skin cancer 皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） 中心か、あらゆる臓器の癌中心か）も大きく異なる。

臨床像

臨床像は多臓器にわたり、いずれもGeneReviewsの臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） のまとめに基づく¹。

⚠️ 癌がもっとも頻度の高い合併症かつ死因である。 種類を問わずあらゆる悪性腫瘍が早発 early 早発（early） early（早発） するため、特定の臓器だけを狙ったスクリーニングでは不十分になりやすい。

診断

診断は特徴的な成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）・光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） 性皮疹に加え、細胞遺伝学的検査cytogenetic testing 細胞遺伝学的検査（cytogenetic testing）cytogenetic testing（細胞遺伝学的検査） で確定する。末梢血リンパ球peripheral blood lymphocyte末梢血リンパ球（peripheral blood lymphocyte）peripheral blood lymphocyte（末梢血リンパ球）・線維芽細胞を培養し、姉妹染色分体交換sister chromatid exchange 姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange）sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換） （SCE）が正常の約10倍（40〜100回/細胞）に増加していること¹、およびクアドリラジアルquadriradial クアドリラジアル（quadriradial）quadriradial（クアドリラジアル） （四放射状）染色体配置を認めることが診断的で、これにBLM遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） を組み合わせる²。

鑑別には、同じRecQヘリカーゼ RecQ helicase RecQヘリカーゼ（RecQ helicase） RecQ helicase（RecQヘリカーゼ） 異常でポイキロデルマ poikiloderma ポイキロデルマ（poikiloderma） poikiloderma（ポイキロデルマ） と骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） リスクを特徴とするRothmund-Thomson症候群Rothmund-Thomson syndromeRothmund-Thomson症候群（Rothmund-Thomson syndrome）Rothmund-Thomson syndrome（Rothmund-Thomson症候群）、NER異常で皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） が早発 early 早発（early） early（早発） する色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）、TC-NER異常で神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） が前景に立つコケイン症候群Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群）が挙がる。Bloom症候群Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群） はこれらと異なり皮膚癌skin cancer 皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） 以外の悪性腫瘍こそが臨床上の最大の脅威 tumor cells脅威（tumor cells） tumor cells（脅威）である点、および染色体不安定性 chromosomal instability 染色体不安定性（chromosomal instability） chromosomal instability（染色体不安定性） の指標がSCEという点で区別できる。

治療・管理

根治療法はなく、生涯にわたる年齢層別の癌サーベイランス cancer surveillance 癌サーベイランス（cancer surveillance） cancer surveillance（癌サーベイランス） が管理の中心になる。8歳までは3か月ごとの腹部超音波検査 abdominal ultrasonography腹部超音波検査（abdominal ultrasonography） abdominal ultrasonography（腹部超音波検査）でWilms腫瘍を、10〜12歳からは年1回の大腸内視鏡検査 colonoscopy 大腸内視鏡検査（colonoscopy） colonoscopy（大腸内視鏡検査） と6か月ごとの便潜血免疫化学的検査 fecal immunochemical test 便潜血免疫化学的検査（fecal immunochemical test） fecal immunochemical test（便潜血免疫化学的検査） （FIT）で大腸癌を、12〜13歳からは1〜2年ごとの全身MRI whole-body MRI全身MRI（whole-body MRI） whole-body MRI（全身MRI）でリンパ腫を、女性は18歳から年1回の乳房MRI breast magnetic resonance imaging乳房MRI（breast magnetic resonance imaging） breast magnetic resonance imaging（乳房MRI）で乳癌を監視する、というように腫瘍種ごとに開始年齢と間隔が定められている¹。成人期に入ってからの検診では不十分で、小児期から年齢に応じたサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を始める必要がある。画像検査は電離放射線 ionizing radiation 電離放射線（ionizing radiation） ionizing radiation（電離放射線） による追加のDNA損傷を避けるため、CTCT（computed tomography）・単純X線より超音波・MRIMRI（magnetic resonance imaging）を優先する²。

⚠️ 放射線治療は原則として避ける。 ゲノム不安定性Genomic instability ゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性） を背景に正常組織への障害が強く出るおそれがあるため、悪性腫瘍治療が必要な場合は陽子線治療 proton beam therapy 陽子線治療（proton beam therapy） proton beam therapy（陽子線治療） など被曝 radiation exposure 被曝（radiation exposure） radiation exposure（被曝） を抑える手段を優先する²。

⭐ 化学療法は標準量の半分以下が原則である。 Bloom症候群Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群） の患者は標準化学療法量の50%以下で治療に耐えられ、それでも転帰が悪化するという証拠はないとされる¹——ゲノム不安定性 Genomic instability ゲノム不安定性（Genomic instability） Genomic instability（ゲノム不安定性） を背景に正常組織の毒性が強く出やすいため、標準量をそのまま適用しない。

常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） のため患者の同胞には25%の再発リスクがあり遺伝カウンセリングの対象になる。アシュケナージ系ユダヤ人Ashkenazi Jewish アシュケナージ系ユダヤ人（Ashkenazi Jewish）Ashkenazi Jewish（アシュケナージ系ユダヤ人） はBLM創始者変異 founder mutation 創始者変異（founder mutation） founder mutation（創始者変異） の保因者頻度 carrier frequency 保因者頻度（carrier frequency） carrier frequency（保因者頻度） が高いことを踏まえ、BLM遺伝子は多くの拡大保因者スクリーニング carrier screening 保因者スクリーニング（carrier screening） carrier screening（保因者スクリーニング） パネルに含まれており、この集団では妊娠前後の保因者スクリーニング carrier screening 保因者スクリーニング（carrier screening） carrier screening（保因者スクリーニング） が推奨される¹。そのほか、光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） には遮光 light protection (shielding) 遮光（light protection (shielding)） light protection (shielding)（遮光） 指導、易感染性には感染症の早期治療、糖尿病には食事療法 dietary therapy食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法）・薬物療法、不妊には生殖医療 reproductive medicine 生殖医療（reproductive medicine） reproductive medicine（生殖医療） の相談を組み合わせる。

予後

生命予後を左右するのは若年発症の悪性腫瘍で、平均死亡年齢は26歳、死因は悪性腫瘍または慢性肺疾患 chronic lung disease 慢性肺疾患（chronic lung disease） chronic lung disease（慢性肺疾患） が中心である²。早期からの多職種フォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） と放射線被曝 radiation exposure 放射線被曝（radiation exposure） radiation exposure（放射線被曝） を避けた腫瘍スクリーニング・治療が、生命予後を左右する。

まとめ

• Bloom症候群Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群） はBLM（RecQヘリカーゼRecQ helicaseRecQヘリカーゼ（RecQ helicase）RecQ helicase（RecQヘリカーゼ））の両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） による常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） で、複製フォークreplication fork 複製フォーク（replication fork）replication fork（複製フォーク） の安定化と組換え中間体 recombination intermediate 組換え中間体（recombination intermediate） recombination intermediate（組換え中間体） の解消ができずゲノム全体が不安定化する。
• 診断の鍵は姉妹染色分体交換 sister chromatid exchange 姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange） sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換） （SCE）の著明な増加（健常人の約10倍）とクアドリラジアル quadriradial クアドリラジアル（quadriradial） quadriradial（クアドリラジアル） 染色体配置で、XPのUDS低下・コケイン症候群Cockayne syndrome コケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群） のRRS障害とは異なる細胞表現型を示す。
• 均衡のとれた重度の成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）、日光誘発性の蝶形紅斑 malar rash 蝶形紅斑（malar rash） malar rash（蝶形紅斑） 様皮疹、液性免疫不全humoral immunodeficiency液性免疫不全（humoral immunodeficiency）humoral immunodeficiency（液性免疫不全）、インスリン抵抗性糖尿病、無精子症azoospermia無精子症（azoospermia）azoospermia（無精子症）・早発閉経premature menopause 早発閉経（premature menopause）premature menopause（早発閉経） を来す一方、あらゆる組織型の悪性腫瘍の早発 early早発（early） early（早発）が最大の脅威 tumor cells 脅威（tumor cells） tumor cells（脅威） になる。
• 管理は電離放射線 ionizing radiation 電離放射線（ionizing radiation） ionizing radiation（電離放射線） を避けた画像検査（超音波・MRI優先）による生涯にわたる癌サーベイランス cancer surveillance 癌サーベイランス（cancer surveillance） cancer surveillance（癌サーベイランス） が中心で、平均死亡年齢は26歳と生命予後は厳しい。