BRCA1・BRCA2・ATM遺伝子（腫瘍抑制遺伝子）

🧠 全体像：BRCA1・BRCA2・ATMは同じ修復チーム（相同組換えhomologous recombination相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え））の異なる持ち場を担う——ATMが（MRN複合体とともに）損傷を感知し、BRCA1が現場を呼び、BRCA2がRAD51を装填する。このチームが壊れると細胞はPARPを含む代替の修復経路 The HR repair pathway 修復経路（The HR repair pathway） The HR repair pathway（修復経路） への依存を強め、そこを阻害すれば腫瘍だけを選択的に殺せる（合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死））という発想がPARP阻害薬 PARP inhibitor PARP阻害薬（PARP inhibitor） PARP inhibitor（PARP阻害薬） の根拠になる。

概念

BRCA1、BRCA2、ATM は、二本鎖切断double-strand break 二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断） の相同組換え修復 homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)） homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）に関わる腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）。生殖細胞系列での機能喪失は、BRCA1・BRCA2では遺伝性乳癌卵巣癌のリスクを大きく高め、ATMのヘテロ接合性 heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合性） では多くの場合、乳癌のリスクを中等度に高める¹。2ヒットモデルに従う（遺伝性変異＋他方の対立遺伝子の体細胞喪失）。

生涯発症リスクの数値は資料によって大きく異なり、どの集団から推定したかで解釈が変わる。家族歴で選ばれていない乳癌・卵巣癌症例8,139例（BRCA1/2変異500例を含む）の血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） から分離解析した22研究の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） では、70歳までの累積リスク cumulative risk 累積リスク（cumulative risk） cumulative risk（累積リスク） はBRCA1で乳癌65%・卵巣癌39%、BRCA2で乳癌45%・卵巣癌11%と推定され、著者らはこのパターンが家系集積の強い多発家系での推定と同様である一方、絶対値はそれより低いと述べている²。より新しい女性のBRCA1/2保因者約9,900人（BRCA1 6,036人・BRCA2 3,820人）の前向きコホート研究 prospective cohort study 前向きコホート研究（prospective cohort study） prospective cohort study（前向きコホート研究） では、80歳までの累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 乳癌リスクはBRCA1で72%・BRCA2で69%、80歳までの累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 卵巣癌リスクはBRCA1で44%・BRCA2で17%であった——ただしこのコホートは登録の94%が家族性腫瘍外来を通じた把握 grasp 把握（grasp） grasp（把握） で、集団ベースpopulation-based 集団ベース（population-based）population-based（集団ベース） の研究からは6%にすぎず、一般集団を代表するものではない³。⚠️ どちらも実在する推定値であり、片方だけを「正しい数値」として覚えない。この2つは打ち切り年齢（70歳と80歳）・研究デザインstudy design 研究デザイン（study design）study design（研究デザイン） （血縁者blood relative 血縁者（blood relative）blood relative（血縁者） の分離解析と前向き追跡）・登録の経路がいずれも違うので、差をそのまま「家系ベースは高く出る／集団ベースpopulation-based 集団ベース（population-based）population-based（集団ベース） は低く出る」と単純化して読まないこと——実際この2研究では、家族歴で選ばれていない症例から推定した Antoniou の値のほうが低い。

相同組換え（HR）修復経路

二本鎖切断double-strand break 二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断） （例：電離放射線 ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation） ionizing radiation（電離放射線））→ ATMセンサーキナーゼsensor kinase センサーキナーゼ（sensor kinase）sensor kinase（センサーキナーゼ） が活性化 → BRCA1＋p53/CHK2をリン酸化 → BRCA1がBRCA2＋RAD51と複合体形成 → 正確な相同組換え修復 homologous recombination repair (HRR) 相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)） homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復） ＋細胞周期停止 cell cycle arrest細胞周期停止（cell cycle arrest） cell cycle arrest（細胞周期停止）。

💡 ATMは単独で切断を認識するのではない。MRN複合体（Mre11-Rad50-Nbs1）が二本鎖切断 double-strand break 二本鎖切断（double-strand break） double-strand break（二本鎖切断） を認識してATMを不活性な二量体から活性型へ変換し、切断部位へ動員する⁴。ATM病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を両アレルで持つと毛細血管拡張性運動失調症 ataxia-telangiectasia 毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia） ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症） になるが、片アレルだけの保因者（ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体））でも乳癌リスクは中等度に上昇する。毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia 毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症） 患者169家系の血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） 1,160人（保因者247人を含む）を解析した研究では、ATM保因者の乳癌相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） は一般集団の2.23倍（50歳未満に限ると4.94倍）に上昇したが、乳癌以外の臓器では明確なリスク上昇を示さなかった⁵。一方、GeneReviewsは大半のATM病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） のヘテロ接合性 heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合性） を中等度浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） の乳癌と関連づけ（c.7271T>Gなど一部は高浸透率 penetrance浸透率（penetrance） penetrance（浸透率））、膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・前立腺癌などのリスク上昇も挙げている¹——乳癌以外のリスクについては資料によって評価が分かれる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand DNA break'>二本鎖DNA切断</span>"] --> B["ATMが活性化"]
    B --> C["BRCA1・p53/CHK2をリン酸化"]
    C --> D["BRCA1がBRCA2・RAD51と複合体形成"]
    D --> E["正確な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous recombination repair (HRR)'>相同組換え修復</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle arrest'>細胞周期停止</span>"]
    F["BRCA1・BRCA2・ATMの機能喪失"] --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous recombination repair (HRR)'>相同組換え修復</span>の破綻"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Genomic instability'>ゲノム不安定性</span>→遺伝性乳癌・卵巣癌"]
    G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PARP inhibitor'>PARP阻害薬</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synthetic lethality'>合成致死</span>"]

各遺伝子

治療的観点

• BRCA欠損腫瘍はHRで二本鎖切断 double-strand break 二本鎖切断（double-strand break） double-strand break（二本鎖切断） を修復できない → PARP介在性の一本鎖修復に依存する。
• PARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬） → 合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死） → 選択的な腫瘍細胞死。
• 合成致死synthetic lethality 合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死） の実験的根拠：BRCA1・BRCA2機能不全の細胞は、本来は塩基除去修復 base excision repair 塩基除去修復（base excision repair） base excision repair（塩基除去修復） を担うPARP酵素の阻害に予想外に強く感受性を示し、染色体不安定性chromosomal instability染色体不安定性（chromosomal instability）chromosomal instability（染色体不安定性）・細胞周期停止cell cycle arrest細胞周期停止（cell cycle arrest）cell cycle arrest（細胞周期停止）・アポトーシスを来す。相同組換えhomologous recombination 相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え） で通常修復されるはずの損傷がPARP阻害後に残存することが機序である⁶。
• 臨床応用clinical applications 臨床応用（clinical applications）clinical applications（臨床応用） ：生殖細胞系列BRCA1/2病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） をもつ高リスクHER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）陰性早期乳癌では、術後オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）（PARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬））1年投与で3年浸潤無病生存がプラセボ群の77.1%に対してオラパリブ olaparib オラパリブ（olaparib） olaparib（オラパリブ） 群で85.9%と改善した（OlympiA試験。中間解析interim analysis中間解析（interim analysis）interim analysis（中間解析））⁷。転移例でも、生殖細胞系列BRCA変異を有するHER2陰性転移性乳癌 metastatic breast cancer 転移性乳癌（metastatic breast cancer） metastatic breast cancer（転移性乳癌） でオラパリブ olaparib オラパリブ（olaparib） olaparib（オラパリブ） 単剤が標準化学療法より無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値を延長した（7.0か月対4.2か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.58）（OlympiAD試験）⁸。

💡 ポイント： BRCA1/BRCA2/ATM ＝ 相同組換えhomologous recombination 相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え） による二本鎖切断修復 double strand break repair二本鎖切断修復（double strand break repair） double strand break repair（二本鎖切断修復）（ATM → BRCA1 → BRCA2/RAD51）。生殖細胞系列の喪失 → 遺伝性乳癌・卵巣癌（BRCA1 → トリプルネガティブtriple-negativeトリプルネガティブ（triple-negative）triple-negative（トリプルネガティブ）、BRCA2 → 男性乳癌male breast cancer男性乳癌（male breast cancer）male breast cancer（男性乳癌）・前立腺癌・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） も）。ATMヘテロ接合 heterozygousヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） → 主に中等度の乳癌リスク。ATM両アレル欠損 ＝ 毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）（放射線感受性radiosensitivity放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性））。BRCA欠損腫瘍 → PARP阻害薬PARP inhibitor PARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬） （合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死））。

まとめ

• BRCA1・BRCA2・ATMは相同組換え homologous recombination 相同組換え（homologous recombination） homologous recombination（相同組換え） による二本鎖切断修復 double strand break repair 二本鎖切断修復（double strand break repair） double strand break repair（二本鎖切断修復） を担う腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） で、2ヒットモデルtwo-hit model 2ヒットモデル（two-hit model）two-hit model（2ヒットモデル） に従う。
• 経路はATMが損傷を感知→BRCA1・p53/CHK2をリン酸化→BRCA1がBRCA2・RAD51と複合体形成→正確な修復、の順に進む。
• BRCA1・BRCA2の生殖細胞系列の機能喪失は遺伝性乳癌・卵巣癌（BRCA1はトリプルネガティブ乳癌 triple-negative breast cancer トリプルネガティブ乳癌（triple-negative breast cancer） triple-negative breast cancer（トリプルネガティブ乳癌） になりやすく、BRCA2は男性乳癌 male breast cancer男性乳癌（male breast cancer） male breast cancer（男性乳癌）・前立腺癌・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） なども）のリスクを高める。ATMのヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） は主に中等度の乳癌リスク上昇にとどまり、両アレル欠損は毛細血管拡張性運動失調症 ataxia-telangiectasia 毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia） ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症） を引き起こす。
• HR修復ができないBRCA欠損腫瘍はPARP依存の修復に頼るため、PARP阻害薬PARP inhibitor PARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬） による合成致死 synthetic lethality 合成致死（synthetic lethality） synthetic lethality（合成致死） が治療標的になる（術後補助のOlympiA、転移例のOlympiADで有効性が示された）。