RB遺伝子・p53遺伝子・APC遺伝子（腫瘍抑制遺伝子）

🧠 全体像：RB・p53・APCは、増殖にブレーキをかける3つの異なるチェックポイント checkpoint チェックポイント（checkpoint） checkpoint（チェックポイント） を代表する。RBはG1→S移行そのものを止め、p53はDNADNA（deoxyribonucleic acid）損傷を感知してRBの制御に介入する上流の管理者、APCはWnt/β-カテニン Wnt/beta-catenin Wnt/β-カテニン（Wnt/beta-catenin） Wnt/beta-catenin（Wnt/β-カテニン） という増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） の発生源を絶つ。3つとも古典的には機能喪失に両アレルの喪失（2ヒット）が必要とされ、失うと制御されない増殖に直結する。

腫瘍抑制遺伝子

増殖を抑制するタンパク質をコードし、古典的には機能喪失に2ヒット（両対立遺伝子の喪失）が必要とされる（変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） p53が残る野生型p53の働きまで妨げる優性阻害 dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect） dominant-negative effect（優性阻害） のような例外は腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の不活化機序を参照）。

RB — G1→Sの門番

• G1→Sチェックポイント checkpointチェックポイント（checkpoint） checkpoint（チェックポイント）を制御。活性型 ＝ 低リン酸化型RbがE2Fに結合し、S期進入を阻止。
• サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） -CDK4/6がRbをリン酸化 → 不活性型inactive form 不活性型（inactive form）inactive form（不活性型） （高リン酸化）→ E2Fが放出 → S期へ。
• RBの喪失 → E2Fが構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） に活性 → 制御不能な増殖。
• 疾患：網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）（眼）、骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）、乳癌、小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）、膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）。
• ⭐ RB経路（p16-サイクリンD cyclin D サイクリンD（cyclin D） cyclin D（サイクリンD） -CDK4/6-RB軸）は、ほぼすべてのヒト癌で何らかの形で破綻していると考えられている。 p16INK4aやサイクリンD cyclin D サイクリンD（cyclin D） cyclin D（サイクリンD） 1の遺伝的異常 genetic abnormality 遺伝的異常（genetic abnormality） genetic abnormality（遺伝的異常） がヒト癌で高頻度にみられることから、この経路の不活化が腫瘍発生に必要である可能性が指摘されている¹。
• CDK4/6阻害薬CDK4/6 inhibitor CDK4/6阻害薬（CDK4/6 inhibitor）CDK4/6 inhibitor（CDK4/6阻害薬） （パルボシクリブpalbociclibパルボシクリブ（palbociclib）palbociclib（パルボシクリブ）など）はRB経路を標的とし、乳癌治療で使われるようになった。 進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） に対する治療歴のない閉経後のエストロゲン受容体 estrogen receptor (ER) エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)） estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体） 陽性・HER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）陰性乳癌666例を対象とした第3相試験で、パルボシクリブpalbociclib パルボシクリブ（palbociclib）palbociclib（パルボシクリブ） ＋レトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） 併用群の無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） ＋レトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） 群より有意に長かった（24.8か月対14.5か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.58）²。

p53 —「ゲノムの守護者」

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>損傷"] --> B["p53が安定化（MDM2による分解を回避）"]
    B --> C["p21が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>-CDK4/6を阻害"]
    C --> D["Rbが低リン酸化のまま維持→E2Fを抑えたまま"]
    D --> E["G1停止"]
    B --> F["Bax/PUMA誘導"]
    F --> G["修復不能な損傷→アポトーシス"]

• ヒト癌で最も高頻度に変異する遺伝子の一つで、体細胞変異somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異） はほぼすべての癌種にみられる³。⚠️ ただし頻度は癌腫 carcinoma 癌腫（carcinoma） carcinoma（癌腫） によって大きく異なり、卵巣癌・食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）・大腸癌・頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）・喉頭癌laryngeal cancer喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌）・肺癌では38〜50%、原発性白血病・肉腫・精巣腫瘍testicular cancer精巣腫瘍（testicular cancer）testicular cancer（精巣腫瘍）・悪性黒色腫・子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）では約5%にとどまる³。一律の割合として覚えない。
• 💡 遺伝子変異が少ない腫瘍でも、p53の働きが保たれているとは限らない。MDM2の増幅や、下記のHPVHPV（human papillomavirus） E6によるp53蛋白の分解のように、遺伝子変異以外の方法でp53経路 p53 pathway p53経路（p53 pathway） p53 pathway（p53経路） が止まることがある。
• 非ストレス時：MDM2に結合 → 分解。DNA損傷 → p53が安定化 → 以下を活性化⁴：
  • p21（CDK阻害因子）→ Rbリン酸化を阻止 → G1停止（静止・老化）。
  • GADD45 → DNA修復。
  • Bax/PUMA → 損傷が修復不能ならアポトーシス。
• 喪失 → 停止・修復・アポトーシスがなくなる → 変異が蓄積。Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）（生殖細胞系列）⁵、HPV E6により不活化（ユビキチン依存性のプロテアソーム分解 proteasomal degradation プロテアソーム分解（proteasomal degradation） proteasomal degradation（プロテアソーム分解） を促進）⁶。

APC — Wnt/β-カテニンのブレーキ

• Wntがオフのときβ-カテニンを分解する破壊複合体（APC、GSK3β、Axin）の一部。APCは「β-カテニンを壊す側」であり、この破壊複合体が体細胞・生殖細胞系列の癌で最も頻繁に不活化されるWnt経路 Wnt pathway Wnt経路（Wnt pathway） Wnt pathway（Wnt経路） の構成要素である⁷。
• APCの喪失 → β-カテニン蓄積 → 核 → TCF → MYC、サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1を転写 → 増殖。
• 疾患：FAP（家族性大腸腺腫症familial adenomatous polyposis, FAP家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP）familial adenomatous polyposis, FAP（家族性大腸腺腫症）） — 数百の大腸ポリープ colorectal polyps大腸ポリープ（colorectal polyps） colorectal polyps（大腸ポリープ）、不可避の大腸癌。APC遺伝子は家族性大腸腺腫症 familial adenomatous polyposis, FAP 家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP） familial adenomatous polyposis, FAP（家族性大腸腺腫症） 患者のDNA解析で同定された⁸。
• ⭐ 結腸の腺腫–癌シーケンス Adenoma-carcinoma sequence 癌シーケンス（Adenoma-carcinoma sequence） Adenoma-carcinoma sequence（癌シーケンス） （Vogelsteinモデル）の最初のヒット。 大腸癌は良性の腺腫から悪性の腺癌へ段階的に進行し、悪性化には癌遺伝子 Oncogene 癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子） の活性化と腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の不活化を合わせて少なくとも4〜5個の遺伝子変異が必要で、変異の順序よりも総数が腫瘍の性質を規定するという多段階発癌 multistep carcinogenesis 多段階発癌（multistep carcinogenesis） multistep carcinogenesis（多段階発癌） モデルが提唱されている⁹。

💡 ポイント： RB — 低リン酸化型RbがE2Fに結合（G1-S）、サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） -CDK4が放出、喪失 → 網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）。p53 — MDM2制御、p21（停止）・GADD45（修復）・Bax（アポトーシス）、最も高頻度に変異する遺伝子の一つ、Li-Fraumeni、HPV E6。APC — β-カテニンを分解、喪失 → FAP・結腸腺腫–癌シーケンス Adenoma-carcinoma sequence癌シーケンス（Adenoma-carcinoma sequence） Adenoma-carcinoma sequence（癌シーケンス）。いずれも古典的には2ヒットが必要（p53の優性阻害 dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect） dominant-negative effect（優性阻害） は例外）。

まとめ

• RBは低リン酸化型でE2Fに結合しS期進入を止める。サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） -CDK4によるリン酸化でE2Fが放出され、喪失は網膜芽細胞腫 retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma） retinoblastoma（網膜芽細胞腫）・骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）・乳癌・小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）・膀胱癌bladder cancer 膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌） につながる。
• p53はDNA損傷時に安定化し、p21（Rb経由でG1停止）・GADD45（修復）・Bax/PUMA（アポトーシス）を活性化する。ヒト癌で最も高頻度に変異する遺伝子の一つ（頻度は癌腫 carcinoma 癌腫（carcinoma） carcinoma（癌腫） で約5〜50%と幅がある）で、生殖細胞系列の喪失はLi-Fraumeni症候群 Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome） Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）、HPV E6により不活化される。
• APCは破壊複合体の一部としてβ-カテニンを分解する。喪失はβ-カテニン蓄積→TCF→MYC・サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1の転写を招き、FAPと結腸の腺腫–癌シーケンス Adenoma-carcinoma sequence 癌シーケンス（Adenoma-carcinoma sequence） Adenoma-carcinoma sequence（癌シーケンス） の最初のヒットとなる。
• いずれも古典的には機能喪失に両アレルの喪失（2ヒット）が必要とされるが、変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） p53の優性阻害 dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect） dominant-negative effect（優性阻害） のような例外もある。