原因が明らかな間質性肺疾患

🧠 全体像：原因既知の間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） では、抗原・粉塵dust粉塵（dust）dust（粉塵）・薬剤・自己免疫疾患を特定すること自体が治療につながる。問診medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)）medical interview (history-taking)（問診） は「仕事名」だけでなく、作業、住居、鳥、カビ、加湿器・浴槽、薬剤開始時期まで掘り下げる。

1. ILDと線維化

間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）は遠位気腔 airspace 気腔（airspace） airspace（気腔） と肺実質に炎症・瘢痕化scarring 瘢痕化（scarring）scarring（瘢痕化） を起こす150以上の疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。肺線維症pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症） は不可逆的な病理変化だが、すべてのILDが線維化するわけではなく、原因除去で改善可能な病態もある。

2. 原因分類

過敏性肺炎

過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎）（以下HP）は反復する吸入抗原 inhalant allergen 吸入抗原（inhalant allergen） inhalant allergen（吸入抗原） への免疫反応で生じる。IgG免疫複合体反応 immune complex reaction 免疫複合体反応（immune complex reaction） immune complex reaction（免疫複合体反応） に加えT細胞性反応が重要で、単純なIII型過敏反応 type III hypersensitivity reaction III型過敏反応（type III hypersensitivity reaction） type III hypersensitivity reaction（III型過敏反応） だけでは説明できない。

⚠️ 農夫肺Farmer's lung農夫肺（Farmer's lung）Farmer's lung（農夫肺）・バガス肺の起因菌は Actinomyces israelii ではない。 原因抗原の表にこの菌は無く、起因は好熱性 thermophilic 好熱性（thermophilic） thermophilic（好熱性） の放線菌 Actinomycetes 放線菌（Actinomycetes） Actinomycetes（放線菌） （Saccharopolyspora・Thermoactinomyces）である。抗原が小さい（直径5 µm未満）ほど肺実質（呼吸細気管支respiratory bronchiole 呼吸細気管支（respiratory bronchiole）respiratory bronchiole（呼吸細気管支） のレベル）へ達しやすい¹。

従来の時間による説明（授業資料）では、急性期は抗原と既存の抗体による反応（補体の固定と好中球の浸潤）で急性の過敏性肺炎 hypersensitivity pneumonitis 過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis） hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎） となり、曝露が続くと亜急性期subacute phase亜急性期（subacute phase）subacute phase（亜急性期）に肉芽腫を伴う慢性の間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） に進む。現行の分類（非線維性・線維性）とは区分の軸が違う。

有機粉じんの吸入が起こす病態は、急性の炎症、炎症性の気管支収縮 bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction） bronchoconstriction（気管支収縮）、慢性気管支炎chronic bronchitis慢性気管支炎（chronic bronchitis）chronic bronchitis（慢性気管支炎）、外因性アレルギー性肺胞炎 alveolitis 肺胞炎（alveolitis） alveolitis（肺胞炎） （＝過敏性肺炎 hypersensitivity pneumonitis過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis） hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎））に分けて整理できる。バガス肺・農夫肺Farmer's lung 農夫肺（Farmer's lung）Farmer's lung（農夫肺） は最後の型で、綿肺（綿などの粉じん）は気道の炎症（気管支収縮bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮）・慢性気管支炎chronic bronchitis慢性気管支炎（chronic bronchitis）chronic bronchitis（慢性気管支炎））を主とする型として別に学ぶ。

予防：原因抗原（鳥・カビ・湿った環境）の同定と回避が基本である。授業資料は、空気中のアレルゲンを減らす最良の方法としてHEPAフィルタを備えた高性能の空気清浄機を挙げる。HEPAフィルタは粒径0.3 µmの粒子を理論上99.97％以上除去する規格 available strengths 規格（available strengths） available strengths（規格） で（0.3 µmが最も通過しやすい最悪の条件で、これより大きい粒子や小さい粒子はさらに高い効率で捕捉される）、鳥の粉じんや犬猫のふけのような大きな粒子は捕捉される²。ただしこれは曝露を減らす補助であり、抗原源の除去・回避の代わりにはならない。

現行の診断では旧来の急性・亜急性・慢性という時間分類より、非線維性と線維性に分ける。2020年のATS/JRS/ALAT指針はこの2つを「臨床表現型」と呼び、線維化の放射線学的・組織学的な証拠の有無で分けたうえで、検査ごとの推奨を病型別に書き分けている³。

推定効果への確信度はいずれも非常に低い。問診medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)）medical interview (history-taking)（問診） 票については、検証済みのものが無いため賛否いずれの推奨も出さず、代わりに検証された問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） 票の開発を求めている——それまでは曝露源を洗い出す丁寧な病歴聴取 Anamnesis 病歴聴取（Anamnesis） Anamnesis（病歴聴取） で代替せよ、という立場である³。

じん肺

粉じんと発症の因子

じん肺pneumoconiosis じん肺（pneumoconiosis）pneumoconiosis（じん肺） は、粉じんの吸入による職業性 occupational 職業性（occupational） occupational（職業性） 肺疾患である。肺の深部へ届く「吸入性粉じん」は粒径が約5 µm未満の粒子で、授業資料は1〜5 µmが最も深くまで達するとする。発症に関わる因子は、粉じんの物理的・化学的性質、濃度、曝露時間、個人の感受性、免疫状態である。職場での位置づけと粉じんの種類ごとの反応は産業保健の基礎に書いた。

珪肺：歴史・機序・症状・予防

• 歴史：石工の肺に砂のような物質があることに Ramazzini が気づいたのが最初の記載とされる（授業資料は1705年）。職業に由来する歴史的な別名（研磨工の病、陶工の病）がある。乾式の石の切断や採石 stone extraction採石（stone extraction） stone extraction（採石）、サンドブラストで発生する。
• 機序：肺に入った結晶性シリカ crystalline silica 結晶性シリカ（crystalline silica） crystalline silica（結晶性シリカ） を食細胞 phagocyte 食細胞（phagocyte） phagocyte（食細胞） が貪食するとリソソームが障害され、NALP3インフラマソーム inflammasomeインフラマソーム（inflammasome） inflammasome（インフラマソーム）が活性化して炎症反応と線維化が起こる。曝露を離れた後も肺機能障害は進行しうる⁴。
• 病理：結晶性シリカ crystalline silica 結晶性シリカ（crystalline silica） crystalline silica（結晶性シリカ） を含む肺組織と、コラーゲンでできた線維性結節fibrotic nodule線維性結節（fibrotic nodule）fibrotic nodule（線維性結節）。胸部X線では両肺野 lung field 肺野（lung field） lung field（肺野） に多発する結節状陰影を示す。
• 症状：乾性または激しい咳、倦怠感、頻呼吸、食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）、胸痛、発熱。進行例ではチアノーゼ・肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）・呼吸不全。
• 合併症：抗酸菌症 mycobacterial disease 抗酸菌症（mycobacterial disease） mycobacterial disease（抗酸菌症） （結核）・気道閉塞・肺癌がシリカ silica シリカ（silica） silica（シリカ） 粉じん曝露に関連する。根治療法は無く、曝露の回避と包括的な管理で悪化を遅らせる⁴。
• 予防：発生源対策（湿式化・局所排気）が先で、サンドブラストなどでは頭部まで覆うフードやヘルメット helmet ヘルメット（helmet） helmet（ヘルメット） と、認証され、装着して適合を確認した呼吸用保護具 respiratory protective equipment呼吸用保護具（respiratory protective equipment） respiratory protective equipment（呼吸用保護具）が必須である。

石綿：繊維型・機序・用途

その他の粉じんによるじん肺

• バリウムbarium (contrast) バリウム（barium (contrast)）barium (contrast)（バリウム） 沈着症は「良性じん肺 pneumoconiosisじん肺（pneumoconiosis） pneumoconiosis（じん肺）」の1つで、粒子が長年肺にとどまっても症状・肺機能障害・感染の併発を生じない。バリウムbarium (contrast) バリウム（barium (contrast)）barium (contrast)（バリウム） の高いX線不透過性 radiopacity X線不透過性（radiopacity） radiopacity（X線不透過性） のため胸部X線の陰影は極めて濃いが、塊状陰影はできず、曝露をやめると陰影がゆっくり消える⁸。スズ沈着症も同様に良性じん肺 pneumoconiosis じん肺（pneumoconiosis） pneumoconiosis（じん肺） として知られ、鉄沈着iron deposition 鉄沈着（iron deposition）iron deposition（鉄沈着） 症（溶接など）も代表例として挙げられる。授業資料は、鉄・スズ・バリウムbarium (contrast)バリウム（barium (contrast)）barium (contrast)（バリウム）・セメントのじん肺 pneumoconiosis じん肺（pneumoconiosis） pneumoconiosis（じん肺） を「個人の感受性による線維化様のじん肺 pneumoconiosisじん肺（pneumoconiosis） pneumoconiosis（じん肺）」、スズとボーキサイトを「軽い線維化が進行しないことがある」粉じんとし、黒鉛 lead鉛（lead） lead（鉛）・石炭を反応性炎症 reactive inflammation 反応性炎症（reactive inflammation） reactive inflammation（反応性炎症） を起こさない不活性粉じんと整理する。セメントとボーキサイトについては、ここで確認できた出典が無いため、病態の記述は採らない。
• 炭粉沈着症anthracosis炭粉沈着症（anthracosis）anthracosis（炭粉沈着症）は、炭鉱夫coal miner 炭鉱夫（coal miner）coal miner（炭鉱夫） が仕事中に吸う石炭粉じんの沈着である。粉じんが多く蓄積して線維化に進んだものが炭鉱夫じん肺 coal workers' pneumoconiosis 炭鉱夫じん肺（coal workers' pneumoconiosis） coal workers' pneumoconiosis（炭鉱夫じん肺） で、病理は炭粉沈着anthracosis炭粉沈着（anthracosis）anthracosis（炭粉沈着）・リポフスチンlipofuscinリポフスチン（lipofuscin）lipofuscin（リポフスチン）・ヘモジデリンhemosiderinヘモジデリン（hemosiderin）hemosiderin（ヘモジデリン）・メラニンの沈着を参照する。

その他

• 薬剤：アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）、ブレオマイシンbleomycinブレオマイシン（bleomycin）bleomycin（ブレオマイシン）、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）、ニトロフラントインnitrofurantoinニトロフラントイン（nitrofurantoin）nitrofurantoin（ニトロフラントイン）など。
• 結合組織病connective tissue disease 結合組織病（connective tissue disease）connective tissue disease（結合組織病） ：全身性強皮症systemic sclerosis, SSc全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症）、関節リウマチ、SLE、シェーグレン症候群など。
• 肉芽腫性疾患granulomatous disease 肉芽腫性疾患（granulomatous disease）granulomatous disease（肉芽腫性疾患） ：サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）。
• その他：肺ランゲルハンス細胞組織球症pulmonary Langerhans cell histiocytosis肺ランゲルハンス細胞組織球症（pulmonary Langerhans cell histiocytosis）pulmonary Langerhans cell histiocytosis（肺ランゲルハンス細胞組織球症）、アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）など。
• 歯科用ポリマーなど無機・有機粉塵 dust 粉塵（dust） dust（粉塵） も詳細な職業歴 occupational history 職業歴（occupational history） occupational history（職業歴） で確認する。

3. 症候

• 労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）、乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）、倦怠感
• 進行例のばち指digital clubbingばち指（digital clubbing）digital clubbing（ばち指）、低酸素血症、肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）
• 初期診察は正常なこともあり、線維化すると両側吸気終末 end-inspiration 吸気終末（end-inspiration） end-inspiration（吸気終末） の微細捻髪音crackles (lung); crepitus (joint)捻髪音（crackles (lung); crepitus (joint)）crackles (lung); crepitus (joint)（捻髪音）を認める。
• CTDの関節、皮膚、筋、眼・口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥）、レイノー現象Raynaud phenomenon レイノー現象（Raynaud phenomenon）Raynaud phenomenon（レイノー現象） も調べる。

4. 診断

flowchart TD
  A["時間軸を含む曝露・薬剤・CTD歴"] --> B["HRCT・肺機能・DLCO"]
  B --> C["自己抗体・ABG・6MWT"]
  C --> D["原因との整合性をMDDで検討"]
  D --> E["必要時BAL・生検"]
  E --> F["原因除去と治療後の反応を再評価"]

画像・肺機能

• 胸部X線：びまん性または結節性気管支血管影、網状結節影reticulonodular opacity網状結節影（reticulonodular opacity）reticulonodular opacity（網状結節影）、肺野陰影pulmonary opacity肺野陰影（pulmonary opacity）pulmonary opacity（肺野陰影）。非特異的な肺野陰影 pulmonary opacity 肺野陰影（pulmonary opacity） pulmonary opacity（肺野陰影） は、CTで網状影reticulation網状影（reticulation）reticulation（網状影）・結節性パターンnodular pattern結節性パターン（nodular pattern）nodular pattern（結節性パターン）・コンソリデーションconsolidationコンソリデーション（consolidation）consolidation（コンソリデーション）などに具体化する。
• HRCT：原因ごとの分布・パターンを評価する。線維化UIPでは肺底部 lung base肺底部（lung base） lung base（肺底部）・胸膜直下subpleural 胸膜直下（subpleural）subpleural（胸膜直下） 網状影 reticulation網状影（reticulation） reticulation（網状影）、蜂巣肺honeycomb lung蜂巣肺（honeycomb lung）honeycomb lung（蜂巣肺）、牽引性気管支拡張traction bronchiectasis牽引性気管支拡張（traction bronchiectasis）traction bronchiectasis（牽引性気管支拡張）を認める。
• 肺機能：FVC、FEV1、TLC、RV低下を伴う拘束性障害 restrictive defect 拘束性障害（restrictive defect） restrictive defect（拘束性障害） と肺拡散能diffusing capacity of the lung肺拡散能（diffusing capacity of the lung）diffusing capacity of the lung（肺拡散能）低下。FEV1/FVCは通常保たれる。
• 6MWT・ABG：安静時と運動時の低酸素・脱飽和を評価する。

BAL・生検

• 気管支肺胞洗浄bronchoalveolar lavage (BAL)気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄）の細胞分画 cell fractionation 細胞分画（cell fractionation） cell fractionation（細胞分画） はHP、好酸球性肺疾患、感染、薬剤性ILDの鑑別を助けるが、単独で確定しない。
• 経気管支生検transbronchial biopsy 経気管支生検（transbronchial biopsy）transbronchial biopsy（経気管支生検） はサルコイドーシス sarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis） sarcoidosis（サルコイドーシス）、結核、癌、好酸球性肺疾患、組織球症で有用。
• 凍結生検cryobiopsy 凍結生検（cryobiopsy）cryobiopsy（凍結生検） やVATS生検は、非侵襲的所見で診断できず、結果が治療を変える場合に選ぶ。
• 「全ILDに気管支鏡を行う」「FEV1 <1.5 LまたはPaO₂ <60 mmHgだけを除外基準 exclusion criterion 除外基準（exclusion criterion） exclusion criterion（除外基準） にする」といった一律運用は避け、検査利益と呼吸・出血・肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）リスクを個別評価する。

5. 治療原則

1. 原因抗原・粉塵dust粉塵（dust）dust（粉塵）・薬剤を同定し、曝露回避または原因薬中止を行う。
2. CTD-ILDでは基礎疾患とILDパターンに応じ免疫調整治療を選ぶ。2023年のACR/CHEST指針は、全身性強皮症systemic sclerosis, SSc 全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症） 関連ILDを除く膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） 関連ILDでは副腎皮質ステロイドを第一選択として条件付きで推奨し、第一選択の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） としてミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）・アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）・リツキシマブ・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）を条件付きで推奨している⁹。
3. ⚠️ 全身性強皮症systemic sclerosis, SSc 全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症） 関連ILDだけは逆で、副腎皮質ステロイドを第一選択にしないことが「強い推奨」である。 同指針は、第一選択としての使用と、第一選択治療後に進行した場合の長期投与の2箇所で強い推奨を置いており、根拠は強皮症腎クリーゼ scleroderma renal crisis 強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis） scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ） の危険に関する中等度の確実性と、有効性に関する非常に低い確実性の非対称である。禁止ではなく、使うなら最少有効量 effective dose 有効量（effective dose） effective dose（有効量） （プレドニゾンprednisone プレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン） 換算で可能なら1日15 mg未満）とされ、増悪時や治療切替のつなぎとしての短期使用には役割が残る⁹。
4. 代替説明なく1年以内に症状・肺機能・画像の3領域中2つ以上が悪化する進行性肺線維症progressive pulmonary fibrosis, PPF進行性肺線維症（progressive pulmonary fibrosis, PPF）progressive pulmonary fibrosis, PPF（進行性肺線維症）では、基礎疾患治療を最適化したうえでニンテダニブnintedanibニンテダニブ（nintedanib）nintedanib（ニンテダニブ）を条件付きで検討する（エビデンスの質は低い）¹⁰。
5. 酸素、呼吸リハビリテーションpulmonary rehabilitation呼吸リハビリテーション（pulmonary rehabilitation）pulmonary rehabilitation（呼吸リハビリテーション）、感染予防、急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）・併存症治療を行う。

まとめ

• 原因既知ILDでは詳細な曝露・薬剤・自己免疫歴が最重要の診断検査 diagnostic testing 診断検査（diagnostic testing） diagnostic testing（診断検査） である。
• HPは免疫複合体だけでなく細胞性免疫も関与し、曝露回避が治療の中心となる。農夫肺Farmer's lung 農夫肺（Farmer's lung）Farmer's lung（農夫肺） の起因は好熱性放線菌 thermophilic actinomycetes 好熱性放線菌（thermophilic actinomycetes） thermophilic actinomycetes（好熱性放線菌） （Saccharopolyspora rectivirgula・Thermoactinomyces）で、バガス肺は Thermoactinomyces sacchari。
• 珪肺silicosis 珪肺（silicosis）silicosis（珪肺） は結晶性シリカ crystalline silica 結晶性シリカ（crystalline silica） crystalline silica（結晶性シリカ） の貪食→炎症→線維化で、曝露を離れても進行しうる。根治療法は無く、結核・肺癌を合併する。石綿asbestos 石綿（asbestos）asbestos（石綿） は角閃石系が主因だが、どの繊維型も中皮腫 Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma） Mesothelioma（中皮腫） のリスクを上げる。バリウムbarium (contrast)バリウム（barium (contrast)）barium (contrast)（バリウム）・スズの沈着症は良性じん肺 pneumoconiosisじん肺（pneumoconiosis） pneumoconiosis（じん肺）。
• HPは急性・亜急性・慢性ではなく非線維性・線維性で分け、この2病型で推奨される検査が変わる（凍結生検cryobiopsy 凍結生検（cryobiopsy）cryobiopsy（凍結生検） は線維性でのみ提案、鉗子生検forceps biopsy 鉗子生検（forceps biopsy）forceps biopsy（鉗子生検） は非線維性でのみ提案）。
• HRCT、肺機能、BAL・生検を多職種で統合し、侵襲的検査を全例に機械的に行わない。
• 膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） 関連ILDでは副腎皮質ステロイドが第一選択として条件付きで推奨されるが、全身性強皮症systemic sclerosis, SSc 全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症） 関連ILDだけは第一選択にしないことが強い推奨である（腎クリーゼ）。短期のつなぎ使用まで禁じたものではない。