Still肺病変

🧠 全体像：Still肺病変 Still disease-associated lung disease Still肺病変（Still disease-associated lung disease） Still disease-associated lung disease（Still肺病変） （AOSD-LD／sJIA-LD）は、成人発症Still病adult-onset Still disease (AOSD)成人発症Still病（adult-onset Still disease (AOSD)）adult-onset Still disease (AOSD)（成人発症Still病）・全身型若年性特発性関節炎systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) 全身型若年性特発性関節炎（systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA)）systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA)（全身型若年性特発性関節炎） に伴って生じる、肺実質を主体とする病変の総称である。単一の病理像ではなく、器質化肺炎organizing pneumonia器質化肺炎（organizing pneumonia）organizing pneumonia（器質化肺炎）・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・肺胞蛋白症pulmonary alveolar proteinosis 肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis）pulmonary alveolar proteinosis（肺胞蛋白症） 様パターンなど複数の像を取りうるのが最大の特徴で¹、⚠️ IL-1阻害薬IL-1 inhibitorIL-1阻害薬（IL-1 inhibitor）IL-1 inhibitor（IL-1阻害薬）・IL-6阻害薬（とくにトシリズマブ tocilizumabトシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ））の投与中に薬剤誘発性の肺胞蛋白症 pulmonary alveolar proteinosis 肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis） pulmonary alveolar proteinosis（肺胞蛋白症） 様反応として発症しうる点が臨床上とりわけ重要である²。頻度は稀だが、Still病の重症度を示す顕著なマーカーであり死亡率が大きく上がる³。

疫学と臨床像

イタリアのGIRRCSコホート（AOSD患者147例）では、診断時点で12.25%（18例）に肺実質病変 lung parenchymal lesion肺実質病変（lung parenchymal lesion） lung parenchymal lesion（肺実質病変）を認めた³。既報を含めると頻度はおよそ5〜12%とされる¹。

⚠️ 臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） と画像上の重症度が乖離する。 肺病変を有する患者の多くは軽度の頻呼吸・呼吸困難にとどまるが³、一部は急性呼吸窮迫症候群acute respiratory distress syndrome, ARDS 急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）acute respiratory distress syndrome, ARDS（急性呼吸窮迫症候群） （ARDS）へ進行し、既報では40%がARDSに至り83%が診断後1年以内に合併症を来す¹。

⭐ 肺病変を持つ患者には特徴的な背景がある。 GIRRCSコホートでは非肺病変群に比べ高齢（53.6歳 対 44.0歳）で、筋痛・リンパ節腫脹・胸膜炎pleurisy胸膜炎（pleurisy）pleurisy（胸膜炎）・腹痛の頻度が高く、多変量解析multivariable analysis 多変量解析（multivariable analysis）multivariable analysis（多変量解析） で高齢と全身型スコアsystemic score 全身型スコア（systemic score）systemic score（全身型スコア） の高さ（とくにスコア7以上）が独立した予測因子だった³。💡 つまり肺病変は「全身型が強い患者」に起こりやすい。

画像所見

単一のパターンに収まらない。既報を整理すると、次の5つの重複しうる所見に分けられる¹。

GIRRCSコホートのCT所見では、末梢性浸潤影peripheral infiltrates 末梢性浸潤影（peripheral infiltrates）peripheral infiltrates（末梢性浸潤影） が44.4%と最多で、気管支血管周囲浸潤 perivascular infiltrate 血管周囲浸潤（perivascular infiltrate） perivascular infiltrate（血管周囲浸潤） 影22.2%・すりガラス陰影16.7%・クレイジーペイビング16.7%・多葉性末梢隔壁肥厚 septal thickening 隔壁肥厚（septal thickening） septal thickening（隔壁肥厚） 11.1%が続いた³。

スクリーニング

2024年のEULAR/PReS勧告は、ばち指digital clubbingばち指（digital clubbing）digital clubbing（ばち指）・遷延する咳・息切れshortness of breath / breathlessness 息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ） の有無を、パルスオキシメトリpulse oximetry パルスオキシメトリ（pulse oximetry）pulse oximetry（パルスオキシメトリ） とDLCOでスクリーニングし、症状があれば高分解能CT high-resolution CT 高分解能CT（high-resolution CT） high-resolution CT（高分解能CT） を撮るという方針を示している⁴。著明なフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）上昇・IL-18高値・白血球増多leukocytosis 白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多） が肺病変と相関するとの報告もある¹。

flowchart TD
    A["Still病の診断確定"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='digital clubbing'>ばち指</span>・遷延する咳・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='shortness of breath / breathlessness'>息切れ</span>をスクリーニング"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulse oximetry'>パルスオキシメトリ</span>・DLCOを測定"]
    C --> D{"症状または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Labs'>検査値</span>異常があるか"}
    D -->|"あり"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-resolution CT'>高分解能CT</span>を撮影"]
    D -->|"なし"| F["定期的なスクリーニングを継続"]
    E --> G{"肺病変を認めるか"}
    G -->|"あり"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic score'>全身型スコア</span>が高いか、<br>IL-1/IL-6阻害薬投与中かを確認"]

薬剤との関連——「隠れた」PAPが起こりうる

⚠️ IL-1阻害薬IL-1 inhibitorIL-1阻害薬（IL-1 inhibitor）IL-1 inhibitor（IL-1阻害薬）・IL-6阻害薬（とくにトシリズマブ tocilizumabトシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ））の投与中に、肺胞蛋白症pulmonary alveolar proteinosis 肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis）pulmonary alveolar proteinosis（肺胞蛋白症） 様の肺病変が出現した報告がある。 AOSDにおける初めてのPAP合併例は、トシリズマブtocilizumab トシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ） 開始6か月後に発症した——65歳女性がプレドニゾロン prednisoloneプレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン）・メトトレキサートで寛解したのちステロイド減量で再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） し、メトトレキサートをトシリズマブ tocilizumab トシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ） へ変更して寛解したが、その6か月後に軽度の咳と労作時息切れ shortness of breath / breathlessness 息切れ（shortness of breath / breathlessness） shortness of breath / breathlessness（息切れ） が出現し、胸部CTのクレイジーペイビングパターン・気管支肺胞洗浄液bronchoalveolar lavage (BAL) 気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄液） の乳白色 milky 乳白色（milky） milky（乳白色） 化・血清抗GM-CSF抗体 anti-GM-CSF autoantibody 抗GM-CSF抗体（anti-GM-CSF autoantibody） anti-GM-CSF autoantibody（抗GM-CSF抗体） 陽性（115 U/mL）からPAPと診断された²。💡 トシリズマブtocilizumab トシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ） を中止したが、AOSDもPAPも悪化しなかった——著者らは、関節リウマチにトシリズマブ tocilizumab トシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ） を投与した患者の0.6%にパラドキシカル反応 paradoxical reaction パラドキシカル反応（paradoxical reaction） paradoxical reaction（パラドキシカル反応） が報告されているフランスのレジストリを踏まえ、AOSD（sJIAの成人型）でも抗GM-CSF抗体 anti-GM-CSF autoantibody 抗GM-CSF抗体（anti-GM-CSF autoantibody） anti-GM-CSF autoantibody（抗GM-CSF抗体） が生じた可能性を推測している²。IL-1またはIL-6阻害薬に曝露された若年のsJIA患者でも、多くがPAPパターンをとる肺病変が近年報告されている²。

⚠️⚠️ それでも「肺病変があるからIL-1/IL-6阻害薬を使わない」という判断はしない。 2024年のEULAR/PReS勧告13は「現時点のデータでは、Still肺病変Still disease-associated lung disease Still肺病変（Still disease-associated lung disease）Still disease-associated lung disease（Still肺病変） の危険因子の存在や肺病変の発症は、IL-1阻害薬IL-1 inhibitorIL-1阻害薬（IL-1 inhibitor）IL-1 inhibitor（IL-1阻害薬）・IL-6阻害薬の禁忌とみなすべきではない」と明記している⁴。有効な薬を止めても多くの患者で改善せず、むしろマクロファージ活性化症候群 macrophage activation syndrome (MAS) マクロファージ活性化症候群（macrophage activation syndrome (MAS)） macrophage activation syndrome (MAS)（マクロファージ活性化症候群） を伴う重い再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） の危険と、代替となる長期高用量ステロイドの負担のほうが大きい、というのが理由である⁴。

治療

• 初期治療：プレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） 0.5〜1.0 mg/kg¹
• ステロイド不応steroid-refractory ステロイド不応（steroid-refractory）steroid-refractory（ステロイド不応） 例：メトトレキサート、経口カルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） （シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）など）¹
• 難治例・生命を脅かす例：トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）・アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）・カナキヌマブcanakinumabカナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ）などの生物学的製剤が有望と考えられているが、確立した治療法ではない¹

⚠️ 薬剤誘発性のPAP様反応が疑われる場合は、原因薬の中止と代替薬への切り替えを検討する個別対応になる。 上記のトシリズマブ tocilizumab トシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ） 誘発例では中止後も病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） は悪化しなかった²。

予後

⚠️ 肺病変を有するAOSD患者の死亡率は、有さない患者より大きく高い。 GIRRCSコホートでは肺病変群38.9%・非肺病変群10.1%で有意差があり（p=0.004）、死因はマクロファージ活性化症候群 macrophage activation syndrome (MAS) マクロファージ活性化症候群（macrophage activation syndrome (MAS)） macrophage activation syndrome (MAS)（マクロファージ活性化症候群） のコントロール不良が最多（5例）、次いで多臓器不全 multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)） multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）・感染症だった。ARDSそのものによる死亡は無かった³。⭐ 肺病変はAOSDの重症度を示す顕著なマーカーである¹。

まとめ

• Still肺病変Still disease-associated lung disease Still肺病変（Still disease-associated lung disease）Still disease-associated lung disease（Still肺病変） は成人発症Still病 adult-onset Still disease (AOSD)成人発症Still病（adult-onset Still disease (AOSD)） adult-onset Still disease (AOSD)（成人発症Still病）・全身型JIAsystemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) 全身型JIA（systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA)）systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA)（全身型JIA） に伴う肺実質病変 lung parenchymal lesion 肺実質病変（lung parenchymal lesion） lung parenchymal lesion（肺実質病変） の総称で、末梢性肺陰影・隔壁肥厚septal thickening隔壁肥厚（septal thickening）septal thickening（隔壁肥厚）・クレイジーペイビング・気管支周囲peribronchial 気管支周囲（peribronchial）peribronchial（気管支周囲） 陰影・すりガラス陰影という重複しうる複数のパターンを取る。
• 頻度は5〜12%だが、高齢・全身型スコアsystemic score 全身型スコア（systemic score）systemic score（全身型スコア） の高さを持つ患者に起こりやすく、死亡率を大きく押し上げる（38.9%対10.1%）。
• スクリーニングはばち指digital clubbingばち指（digital clubbing）digital clubbing（ばち指）・咳・息切れshortness of breath / breathlessness 息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ） の有無をパルスオキシメトリ pulse oximetryパルスオキシメトリ（pulse oximetry） pulse oximetry（パルスオキシメトリ）・DLCOで確認し、症状があれば高分解能CT high-resolution CT高分解能CT（high-resolution CT） high-resolution CT（高分解能CT）。
• ⚠️ IL-1/IL-6阻害薬（とくにトシリズマブ tocilizumabトシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ））投与中に、肺胞蛋白症pulmonary alveolar proteinosis 肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis）pulmonary alveolar proteinosis（肺胞蛋白症） 様の薬剤誘発性反応として発症しうる（抗GM-CSF抗体anti-GM-CSF autoantibody 抗GM-CSF抗体（anti-GM-CSF autoantibody）anti-GM-CSF autoantibody（抗GM-CSF抗体） 陽性の症例報告がある）。
• ⚠️⚠️ それでも肺病変の存在自体はIL-1/IL-6阻害薬の禁忌ではない——EULAR/PReS勧告13が明記している。
• 治療はステロイドを基本に、不応例でメトトレキサート・カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）、難治例で生物学的製剤を考慮するが、確立した治療戦略は無い。