肺胞蛋白症

🧠 全体像：肺胞蛋白症 pulmonary alveolar proteinosis 肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis） pulmonary alveolar proteinosis（肺胞蛋白症） は、肺胞腔alveolar space 肺胞腔（alveolar space）alveolar space（肺胞腔） にサーファクタント由来の蛋白脂質物質が溜まってガス交換を妨げる病態である。⭐ 幹は一本——サーファクタントを掃除する肺胞マクロファージ alveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages） alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） がGM-CSFCSF（cerebrospinal fluid）シグナルを失う。その失い方が3通りあり、そのまま病型分類になる：①GM-CSFを中和する自己抗体ができる（自己免疫性、全体の9割）②マクロファージの数や機能を落とす基礎疾患がある（続発性）③サーファクタント産生そのものの遺伝子異常（先天性）。HRCTHRCT（high-resolution computed tomography）ではすりガラス影ground-glass opacity すりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影） に小葉間隔壁肥厚 interlobular septal thickening 小葉間隔壁肥厚（interlobular septal thickening） interlobular septal thickening（小葉間隔壁肥厚） が重なる敷石状パターン crazy-paving pattern敷石状パターン（crazy-paving pattern） crazy-paving pattern（敷石状パターン）の代表疾患で、治療は物理的に洗い流す全肺洗浄whole lung lavage全肺洗浄（whole lung lavage）whole lung lavage（全肺洗浄）と、足りないシグナルを補うGM-CSF吸入という2本立てになる。

機序——掃除役が動けなくなる

肺胞腔alveolar space 肺胞腔（alveolar space）alveolar space（肺胞腔） のサーファクタントは、肺胞マクロファージalveolar macrophages肺胞マクロファージ（alveolar macrophages）alveolar macrophages（肺胞マクロファージ）が絶えず取り込んで分解することで一定量に保たれている。この分化と機能はGM-CSFに依存しており、シグナルが断たれるとマクロファージは泡沫状に膨らんだまま処理能力を失い、サーファクタントが肺胞腔 alveolar space 肺胞腔（alveolar space） alveolar space（肺胞腔） に蓄積する。

flowchart TD
    A["GM-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebrospinal fluid'>CSF</span>シグナルの破綻"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alveolar macrophages'>肺胞マクロファージ</span>の分化・機能障害"]
    B --> C["サーファクタントの処理が追いつかない"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alveolar space'>肺胞腔</span>に蛋白脂質物質が蓄積"]
    D --> E["ガス交換面が物理的に塞がれる"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diffusing capacity (DLCO)'>拡散能</span>低下・シャント様の低酸素血症"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alveolar macrophages'>肺胞マクロファージ</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microbicidal activity'>殺菌能</span>低下"]
    G --> H["日和見感染（ノカルジア・抗酸菌・真菌）"]

💡 「間質ではなく肺胞腔 alveolar space 肺胞腔（alveolar space） alveolar space（肺胞腔） が埋まる病気」だと押さえる。 肺胞隔壁alveolar septum 肺胞隔壁（alveolar septum）alveolar septum（肺胞隔壁） そのものは比較的保たれるため、線維化を主体とする間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） とは進行の仕方も治療も異なる。全肺洗浄whole lung lavage 全肺洗浄（whole lung lavage）whole lung lavage（全肺洗浄） という「洗い流す」治療が成立するのは、溜まっているものが取り除ける物質だからである。

病型は3つに分かれる

⭐ 続発性を見落とさない。 粉塵曝露dust exposure 粉塵曝露（dust exposure）dust exposure（粉塵曝露） では珪肺silicosis珪肺（silicosis）silicosis（珪肺）や炭鉱夫塵肺症coal workers' pneumoconiosis (CWP)炭鉱夫塵肺症（coal workers' pneumoconiosis (CWP)）coal workers' pneumoconiosis (CWP)（炭鉱夫塵肺症）の文脈で肺胞蛋白症 pulmonary alveolar proteinosis 肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis） pulmonary alveolar proteinosis（肺胞蛋白症） が生じうる。続発性では基礎疾患の治療が第一で、GM-CSF吸入は自己免疫性を想定した治療であるため、病型の確定が治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を分ける。

有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は登録研究 registry study 登録研究（registry study） registry study（登録研究） に基づく推定で人口100万人あたり7〜10人、Poisson分布に基づく近年の解析では100万人あたり26.6人という値も報告されている¹。⚠️ 数値は算出方法によって大きく変わるので、一つの数字を暗記しない。

臨床像

• 数か月かけて進む労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）と乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）が中心で、発熱・体重減少に乏しい。
• ⚠️ 画像所見の広がりに比べて症状が軽いという乖離が特徴的で、健診で偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 見つかることもある。
• 進行すると低酸素血症と拡散能diffusing capacity (DLCO)拡散能（diffusing capacity (DLCO)）diffusing capacity (DLCO)（拡散能）の低下が前景に立つ。
• ⚠️ 急な発熱・膿性痰purulent sputum膿性痰（purulent sputum）purulent sputum（膿性痰）・空洞形成cavitation 空洞形成（cavitation）cavitation（空洞形成） が加わったら日和見感染を疑う。 マクロファージの殺菌能 microbicidal activity 殺菌能（microbicidal activity） microbicidal activity（殺菌能） 低下によりノカルジア症nocardiosisノカルジア症（nocardiosis）nocardiosis（ノカルジア症）・抗酸菌症mycobacterial disease抗酸菌症（mycobacterial disease）mycobacterial disease（抗酸菌症）・真菌感染が起こりうる。

画像と気管支肺胞洗浄

⭐ 敷石状パターンcrazy-paving pattern敷石状パターン（crazy-paving pattern）crazy-paving pattern（敷石状パターン）の代表疾患である。 HRCTですりガラス影 ground-glass opacity すりガラス影（ground-glass opacity） ground-glass opacity（すりガラス影） に小葉間隔壁肥厚interlobular septal thickening小葉間隔壁肥厚（interlobular septal thickening）interlobular septal thickening（小葉間隔壁肥厚）が重なり、多角形の区画に見える所見を指す¹。地図状geographic pattern 地図状（geographic pattern）geographic pattern（地図状） に正常肺と境界明瞭に分かれる分布を取ることが多い。

⚠️ 敷石状パターンcrazy-paving pattern 敷石状パターン（crazy-paving pattern）crazy-paving pattern（敷石状パターン） は病名ではない。 小葉間隔壁肥厚interlobular septal thickening小葉間隔壁肥厚（interlobular septal thickening）interlobular septal thickening（小葉間隔壁肥厚）のノートが述べるとおり形態記述にすぎず、ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）・肺胞出血・心原性肺水腫cardiogenic pulmonary edema心原性肺水腫（cardiogenic pulmonary edema）cardiogenic pulmonary edema（心原性肺水腫）・急性好酸球性肺炎acute eosinophilic pneumonia 急性好酸球性肺炎（acute eosinophilic pneumonia）acute eosinophilic pneumonia（急性好酸球性肺炎） でも生じる。発症速度（緩徐か急速か）・免疫状態・貧血の有無が読み分けの軸になる。

気管支肺胞洗浄液bronchoalveolar lavage (BAL) 気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄液） は、非喫煙者では不透明な乳白〜黄白色、喫煙者では黄褐色を呈する¹。PAS染色periodic acid-Schiff (PAS) stain PAS染色（periodic acid-Schiff (PAS) stain）periodic acid-Schiff (PAS) stain（PAS染色） では腫大した泡沫状の肺胞マクロファージ alveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages） alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） が認められる¹。

診断の進め方

flowchart TD
    A["緩徐進行の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effort dyspnea'>労作時呼吸困難</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-resolution computed tomography'>HRCT</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crazy-paving pattern'>敷石状パターン</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchoalveolar lavage (BAL)'>気管支肺胞洗浄</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='milky'>乳白色</span>の洗浄液・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PAS-positive'>PAS陽性</span>物質"]
    B --> C["血清抗GM-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebrospinal fluid'>CSF</span>抗体を測定"]
    C -->|"陽性"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune pulmonary alveolar proteinosis'>自己免疫性肺胞蛋白症</span>"]
    C -->|"陰性"| E["続発性・遺伝性・先天性を探す"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood dyscrasias'>血液疾患</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dust exposure'>粉塵曝露</span>歴・免疫抑制状態を検索"]
    E --> G["小児発症ならGM-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebrospinal fluid'>CSF</span>受容体・<br>サーファクタント関連遺伝子を検討"]
    D --> H["重症度（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arterial oxygen partial pressure'>PaO2</span>・症状・画像）で治療を決める"]

⭐ 血清抗GM-CSF抗体が診断の分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） である。 自己免疫性肺胞蛋白症autoimmune pulmonary alveolar proteinosis 自己免疫性肺胞蛋白症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis）autoimmune pulmonary alveolar proteinosis（自己免疫性肺胞蛋白症） の診断における感度・特異度はいずれも100%と報告されており¹、患者の抗体濃度中央値84 μg/mLに対し健常者は0.33 μg/mLと桁が違う¹。⚠️ 健常者にも微量の抗体は存在するので、「検出された／されない」ではなく濃度で判断する。

外科的肺生検surgical lung biopsy 外科的肺生検（surgical lung biopsy）surgical lung biopsy（外科的肺生検） は通常必要ない。気管支肺胞洗浄bronchoalveolar lavage (BAL) 気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄） と血清抗体で診断がつくことが多く、⚠️ 「敷石状パターンcrazy-paving pattern 敷石状パターン（crazy-paving pattern）crazy-paving pattern（敷石状パターン） ＝生検」と短絡しない。

治療

⭐ GM-CSF吸入は「検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） は動くが臨床的な利益は示されていない」段階にある。 2つの無作為化試験がいずれも生理学的指標の改善を示す一方、⚠️ PAGE試験の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） 文は「動脈血酸素分圧arterial partial pressure of oxygen, PaO₂ 動脈血酸素分圧（arterial partial pressure of oxygen, PaO₂）arterial partial pressure of oxygen, PaO₂（動脈血酸素分圧） という検査上の指標にささやかな好影響があったが、臨床的な利益は認められなかった」と明記しており（重篤有害事象serious adverse event 重篤有害事象（serious adverse event）serious adverse event（重篤有害事象） はGM-CSF群6例・プラセボ群3例）、この段階を「有効性が示された」と読み替えない。 日本のPAGE試験では、室内気room air 室内気（room air）room air（室内気） でPaO2PaO2（arterial oxygen partial pressure）が70 mmHg未満（症状があれば75 mmHg未満）の64例を対象にサルグラモスチムsargramostimサルグラモスチム（sargramostim）sargramostim（サルグラモスチム）125 μgを1日2回7日間・隔週で24週間吸入し、25週時点の肺胞気-動脈血酸素分圧較差 alveolar-arterial oxygen gradient 肺胞気-動脈血酸素分圧較差（alveolar-arterial oxygen gradient） alveolar-arterial oxygen gradient（肺胞気-動脈血酸素分圧較差） の変化が-4.50±9.03 mmHg（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 0.17±10.50 mmHg、P=0.02）と有意に良好だった²。国際共同のIMPALA試験では138例を対象にモルグラモスチム molgramostim モルグラモスチム（molgramostim） molgramostim（モルグラモスチム） 300 μgの連日吸入・隔週吸入・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） を比較し、24週時点の同較差の変化が連日投与群-12.8 mmHg対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） -6.6 mmHg（推定治療差-6.2 mmHg、P=0.03）で、St. George’s Respiratory Questionnaire総スコアも連日投与群で良好だった³。

⚠️ 試験の対象は「中等症」である。 PAGE試験はPaO2 50 mmHg未満の重症例を除外している²。重症低酸素血症severe hypoxemia 重症低酸素血症（severe hypoxemia）severe hypoxemia（重症低酸素血症） の症例にそのまま外挿しない。

まとめ

• 肺胞蛋白症pulmonary alveolar proteinosis 肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis）pulmonary alveolar proteinosis（肺胞蛋白症） は肺胞腔 alveolar space 肺胞腔（alveolar space） alveolar space（肺胞腔） にサーファクタント由来物質が蓄積する病態で、幹はGM-CSFシグナルの破綻による肺胞マクロファージ alveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages） alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） の機能不全にある。
• 病型は自己免疫性（約90%）・遺伝性・続発性（血液疾患blood dyscrasias血液疾患（blood dyscrasias）blood dyscrasias（血液疾患）・粉塵曝露dust exposure粉塵曝露（dust exposure）dust exposure（粉塵曝露））・先天性に分かれ、続発性では基礎疾患の治療が第一になるため病型の確定が治療を分ける。
• 画像所見の広がりに比べて症状が軽いという乖離が特徴で、HRCTの敷石状パターン crazy-paving pattern 敷石状パターン（crazy-paving pattern） crazy-paving pattern（敷石状パターン） が手がかりになる。ただし敷石状パターン crazy-paving pattern 敷石状パターン（crazy-paving pattern） crazy-paving pattern（敷石状パターン） は形態記述であって病名ではない。
• 診断は気管支肺胞洗浄 bronchoalveolar lavage (BAL) 気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage (BAL)） bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄） （乳白色milky乳白色（milky）milky（乳白色）・PAS陽性PAS-positive PAS陽性（PAS-positive）PAS-positive（PAS陽性） 物質）と血清抗GM-CSF抗体（自己免疫性で感度・特異度100%と報告）で進め、外科的生検surgical biopsy 外科的生検（surgical biopsy）surgical biopsy（外科的生検） は通常要らない。
• 治療は全肺洗浄 whole lung lavage 全肺洗浄（whole lung lavage） whole lung lavage（全肺洗浄） とGM-CSF吸入の2本立て。GM-CSF吸入はPAGE・IMPALAの2試験でガス交換の改善が示されたが、重症低酸素血症severe hypoxemia 重症低酸素血症（severe hypoxemia）severe hypoxemia（重症低酸素血症） 例は試験対象に含まれていない。
• 日和見感染（ノカルジア症nocardiosisノカルジア症（nocardiosis）nocardiosis（ノカルジア症）・抗酸菌症mycobacterial disease抗酸菌症（mycobacterial disease）mycobacterial disease（抗酸菌症）・真菌症）の合併に注意する。