肺胞微石症

🧠 全体像：肺は、自分でリン酸を捨てられなくなる。 サーファクタントのリン脂質は肺胞マクロファージ alveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages） alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） に分解され続けるが、その産物であるリン酸を肺胞腔 alveolar space 肺胞腔（alveolar space） alveolar space（肺胞腔） から汲み出しているのがII型肺胞上皮細胞 type II alveolar epithelial cell (pneumocyte) II型肺胞上皮細胞（type II alveolar epithelial cell (pneumocyte)） type II alveolar epithelial cell (pneumocyte)（II型肺胞上皮細胞） のリン酸共輸送体 phosphate cotransporterリン酸共輸送体（phosphate cotransporter） phosphate cotransporter（リン酸共輸送体） NPT2b である¹。SLC34A2 の両アレル性変異 biallelic mutation 両アレル性変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル性変異） でこの汲み出しが止まると、肺胞腔alveolar space 肺胞腔（alveolar space）alveolar space（肺胞腔） のリン酸が上がり、リン酸カルシウムcalcium phosphate リン酸カルシウム（calcium phosphate）calcium phosphate（リン酸カルシウム） が微石microlith微石（microlith）microlith（微石）として無数に沈着する²¹。⭐ この病気の最大の特徴は、画像が凄まじいのに患者が元気なことである——「無関係unrelated 無関係（unrelated）unrelated（無関係） の主訴 chief complaint 主訴（chief complaint） chief complaint（主訴） で撮った胸部X線に高吸収 high attenuation 高吸収（high attenuation） high attenuation（高吸収） の陰影が偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 見つかる」のが主たる発見様式であり¹、砂嵐のような肺を持ちながら無症状の人がいる。⚠️ そして肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） 以外に確立した治療は無い²¹。

なぜ肺だけが石になるのか

SLC34A2 は第4染色体4p15にあり、13エクソン（第1エクソンは非コード）から690アミノ酸のリン酸輸送体をコードする²。

⚠️ この遺伝子は肺だけの遺伝子ではない。 乳腺・小腸・腎・膵・卵巣・肝・精巣・胎盤・前立腺など、多くの上皮由来組織で発現する²。それでも病変は肺に限られる。

💡 答えは「肺胞腔alveolar space 肺胞腔（alveolar space）alveolar space（肺胞腔） にはリン酸の供給源が常時ある」ことにある。 NPT2b は肺と小腸で最も豊富に発現しており、II型肺胞上皮細胞type II alveolar epithelial cell (pneumocyte) II型肺胞上皮細胞（type II alveolar epithelial cell (pneumocyte)）type II alveolar epithelial cell (pneumocyte)（II型肺胞上皮細胞） では、肺胞マクロファージalveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages）alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） によるサーファクタントリン脂質surfactant phospholipid サーファクタントリン脂質（surfactant phospholipid）surfactant phospholipid（サーファクタントリン脂質） の異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） に由来するリン酸を肺胞腔 alveolar space 肺胞腔（alveolar space） alveolar space（肺胞腔） から汲み出している¹。この経路が止まると、肺胞腔alveolar space 肺胞腔（alveolar space）alveolar space（肺胞腔） のリン酸だけが行き場を失う。

その結果が微石 microlith 微石（microlith） microlith（微石） である。

⭐ 移植後に自己肺側で再発した報告が無いことが、本症を「全身のリン代謝異常」ではなく肺胞局所の代謝異常とみなす根拠になっている²。

疫学——1022例が示すもの

2014年12月までの544論文から1022例が集められ、65か国に分布していた²。

（いずれも²）

💡 絶対数と人口あたりの率は別の話をする。 中国は症例数で2位だが人口あたりでは0.10と低く、トルコ（1.85）とイタリア（1.08）が突出する。近親婚consanguineous marriage 近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚） 率と創始者効果 founder effect創始者効果（founder effect） founder effect（創始者効果）を反映していると考えられる。

（いずれも²）

⚠️ 性差は「国によって逆向き」である。 トルコ・中国・インドでは男性優位（66.7%・58.6%・54.4%）だが、イタリア・スペイン・フランスでは女性優位だった²。⭐ 常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） の疾患に性差は本来出ないはずで、受診・診断のされ方の違いを疑う所見である。

診断年齢は全年齢に分布するが、20歳代・30歳代に集中し、その後は減少して高齢者では稀になる²。最年少は生後12時間で死亡した早産の双子、最高齢は84歳・82歳・80歳である²。ERR 2020 は診断年齢の中央値を20〜40歳代とする¹。

臨床像——画像と症状の解離

⭐⭐ 本症を最も特徴づけるのは臨床・画像解離である。 画像所見が高度でも症状は軽い¹。

• 主たる発見様式は偶発的である——「無関係unrelated 無関係（unrelated）unrelated（無関係） の主訴 chief complaint 主訴（chief complaint） chief complaint（主訴） で撮影された胸部X線に高吸収 high attenuation 高吸収（high attenuation） high attenuation（高吸収） の陰影が偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 見つかること」¹
• 既知の家族歴をもつ家系のスクリーニングでも見つかる³
• 進行すると労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）と乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）が出る
• 進行例ではばち指digital clubbingばち指（digital clubbing）digital clubbing（ばち指）（72例）と気胸（16例）が報告されている²
• 最終的には肺高血圧・肺性心cor pulmonale 肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心） と呼吸不全へ至る

⚠️ 経過は一様でない。 診断から58年間、臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） も呼吸機能も画像もまったく不変のまま生存している患者がいる²。一方で、就業前健診の胸部X線が正常だった人が、無症状のまま働いた11か月後の定期健診で既にPAMの画像を呈し、7年後に死亡した例もある²。⭐ この11か月は「発症年齢」ではなく「正常X線から完成した画像までの間隔」である——画像が年単位で完成しうることを示す例として読む。

⚠️⚠️ 遺伝子型と表現型の相関は無い。 総説は「文献のデータは遺伝子型・表現型相関を支持せず、疾患の変動性 fluctuating 変動性（fluctuating） fluctuating（変動性） はほぼ専ら非遺伝的な因子に結びついている」と述べている²。💡 同じ変異を持つ同胞の経過が違いうるということで、遺伝子診断は予後を教えてくれない。

画像

胸部単純X線——4期分類

⭐ 単純X線だけで病期を分けられる²。

（いずれも²）

古典的な2つの徴候。

• ⭐ 消失する心臓vanishing heart sign消失する心臓（vanishing heart sign）vanishing heart sign（消失する心臓）：「肺実質の濃度が心陰影 cardiac silhouette心陰影（cardiac silhouette） cardiac silhouette（心陰影）・横隔膜・肋骨横隔膜洞costophrenic recess肋骨横隔膜洞（costophrenic recess）costophrenic recess（肋骨横隔膜洞）・心横隔膜溝を覆い隠す」所見¹。第3〜4期にあたる
• ⭐ 黒い胸膜線black pleural line黒い胸膜線（black pleural line）black pleural line（黒い胸膜線）：胸郭と石灰化した肺の陰影とのあいだに見える黒い線で、Felson により最初に記載された¹

💡 「砂嵐」から「白い肺white lung白い肺（white lung）white lung（白い肺）」への連続として覚える。 第2期で心陰影 cardiac silhouette 心陰影（cardiac silhouette） cardiac silhouette（心陰影） が見えるかどうかが、第3期との分かれ目である。

HRCT

⚠️ 敷石状パターンcrazy-paving pattern 敷石状パターン（crazy-paving pattern）crazy-paving pattern（敷石状パターン） は本症に特異的ではない。 敷石状パターンcrazy-paving pattern敷石状パターン（crazy-paving pattern）crazy-paving pattern（敷石状パターン）の原因は肺胞蛋白症pulmonary alveolar proteinosis肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis）pulmonary alveolar proteinosis（肺胞蛋白症）をはじめ多岐にわたる。本症で「病態特異的でありうる」とされるのは第3〜4期であって、あらゆる病期ではない²。

診断

flowchart TD
    A["胸部X線で偶発的に<br>びまん性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high attenuation'>高吸収</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='micronodule'>微小結節</span>"] --> B["家族歴を聴取<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='consanguineous marriage'>近親婚</span>・同胞の胸部X線"]
    B --> C["胸部<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-resolution computed tomography'>HRCT</span><br>石灰化した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interlobular septum'>小葉間隔壁</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crazy-paving pattern'>敷石状パターン</span>"]
    C --> D{"家系に既知の<br>診断例があるか"}
    D -->|"ある"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chest radiograph'>胸部単純X線</span>で足りる"]
    D -->|"ない"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchoalveolar lavage (BAL)'>気管支肺胞洗浄</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microlith'>微石</span>を回収"]
    F --> G["SLC34A2 の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic analysis'>遺伝子解析</span>"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='staging'>病期分類</span>と呼吸機能で経過観察"]
    G --> H

• ⭐ 最適な診断手技は胸部HRCTHRCT（high-resolution computed tomography）と気管支肺胞洗浄 bronchoalveolar lavage (BAL) 気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage (BAL)） bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄） の組み合わせである。ただし既に診断例のある家系では胸部単純X線 chest radiograph 胸部単純X線（chest radiograph） chest radiograph（胸部単純X線） で足りる²
• 気管支肺胞洗浄bronchoalveolar lavage (BAL)気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄）で微石 microlith 微石（microlith） microlith（微石） が回収される。組織学的には、無定形ないし顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） の核の周囲に同心円状 concentric 同心円状（concentric） concentric（同心円状） の石灰層をもつ PAS 陽性構造である²
• 骨シンチグラフィbone scintigraphy骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ）（テクネチウム99mメチレンジホスホン酸technetium-99m methylene diphosphonate (99mTc-MDP)テクネチウム99mメチレンジホスホン酸（technetium-99m methylene diphosphonate (99mTc-MDP)）technetium-99m methylene diphosphonate (99mTc-MDP)（テクネチウム99mメチレンジホスホン酸））は歴史的に肺への集積を示したが、⚠️ HRCT が大きく取って代わった¹
• 呼吸機能検査pulmonary function test呼吸機能検査（pulmonary function test）pulmonary function test（呼吸機能検査）は早期には正常で、進行に伴い拡散能diffusing capacity (DLCO)拡散能（diffusing capacity (DLCO)）diffusing capacity (DLCO)（拡散能）低下を伴う拘束性障害 restrictive defect拘束性障害（restrictive defect） restrictive defect（拘束性障害）を示す¹

💡 無症状の同胞を探すことが、この病気の診療で最も価値のある行為かもしれない。 家族例familial case 家族例（familial case）familial case（家族例） が37.2%を占め、いとこ婚first-cousin (consanguineous) marriage いとこ婚（first-cousin (consanguineous) marriage）first-cousin (consanguineous) marriage（いとこ婚） が22%の家系にある²——1例が見つかった時点で家系の胸部X線を撮る理由がここにある。

治療

⚠️⚠️ 確立した薬物療法は無い。 総説は「現時点で疾患の進行を抑えうる薬物療法も遺伝子治療も存在しない」と述べている²。

💡 「効かない」の並びには意味がある。 全肺洗浄whole lung lavage 全肺洗浄（whole lung lavage）whole lung lavage（全肺洗浄） が肺胞蛋白症pulmonary alveolar proteinosis肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis）pulmonary alveolar proteinosis（肺胞蛋白症）では治療の柱であるのに本症では効かない——蓄積しているものが洗い流せる蛋白様物質ではなく、固い結石だからである。

肺移植

終末期には肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） が唯一の確立した治療である²¹³。

• 総説が集めた17例。大半が両側移植で、片側移植の報告もある²
• ⭐ 再発の報告が無い。 最長で15年間、再発なく生存している²
• ⚠️ ただし移植そのものの死亡は少なくない。 総説の表では、術後早期の死亡が多臓器不全multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）・循環動態hemodynamics 循環動態（hemodynamics）hemodynamics（循環動態） の不安定・敗血症でそれぞれ記載され、さらに2例が閉塞性細気管支炎 bronchiolitis obliterans 閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans） bronchiolitis obliterans（閉塞性細気管支炎） で死亡している（追跡20か月・5年）²

動物モデルが示した方向

⭐ Npt2b 欠損マウスで、リン酸を「入れない」あるいは「取り出す」介入が効いた¹。

• 著明な食餌性リン酸制限 dietary phosphate restriction食餌性リン酸制限（dietary phosphate restriction） dietary phosphate restriction（食餌性リン酸制限）が微石 microlith 微石（microlith） microlith（微石） の蓄積を予防し、微石microlith 微石（microlith）microlith（微石） 量を減少させた
• エチレンジアミン四酢酸ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) エチレンジアミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)）ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)（エチレンジアミン四酢酸） （EDTAEDTA, ethylenediaminetetraacetic acid）ないしエグタジン酸 egtazic acid (EGTA) エグタジン酸（egtazic acid (EGTA)） egtazic acid (EGTA)（エグタジン酸） （EGTA）によるカルシウムキレート剤 calcium chelating agent カルシウムキレート剤（calcium chelating agent） calcium chelating agent（カルシウムキレート剤） の治療的肺胞洗浄 therapeutic lung lavage治療的肺胞洗浄（therapeutic lung lavage） therapeutic lung lavage（治療的肺胞洗浄）が、摘出ヒト肺と動物モデル animal models 動物モデル（animal models） animal models（動物モデル） の双方で結石量を減らした

⚠️ これはマウスと摘出肺の結果であって、ヒトでの治療効果ではない。 2015年の総説が「カルシウムキレート剤calcium chelating agent カルシウムキレート剤（calcium chelating agent）calcium chelating agent（カルシウムキレート剤） は無効」としているのと矛盾しないよう読む——投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） と製剤が違う（従来の全身投与・全肺洗浄whole lung lavage 全肺洗浄（whole lung lavage）whole lung lavage（全肺洗浄） と、キレートchelation キレート（chelation）chelation（キレート） 剤による治療的肺胞洗浄 therapeutic lung lavage治療的肺胞洗浄（therapeutic lung lavage） therapeutic lung lavage（治療的肺胞洗浄））。2025年の総説も「病態解明の進展が治療法の候補を示唆している」という段階にとどめている³。

予後

• 経過は緩徐に進行し、しばしば中年後期に呼吸不全へ至る³
• ⚠️ この数字の母集団は「日本人53例の長期追跡研究 follow-up study追跡研究（follow-up study） follow-up study（追跡研究）」である。 その研究では、呼吸不全が診断後10〜20年以内に34.1%の患者の死因となり、生存した患者のうちさらに42.9%が診断後20〜49年以内に同じ経過をたどった。全体の平均生存は46.2歳までであった¹
• ⚠️ 一方で58年間まったく進行しない患者もいる²。遺伝子型は予後を教えない

鑑別

まとめ

• SLC34A2（NPT2b、IIb型ナトリウム依存性リン酸共輸送体 sodium-dependent phosphate cotransporterナトリウム依存性リン酸共輸送体（sodium-dependent phosphate cotransporter） sodium-dependent phosphate cotransporter（ナトリウム依存性リン酸共輸送体））の両アレル性変異 biallelic mutation 両アレル性変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル性変異） により、II型肺胞上皮細胞type II alveolar epithelial cell (pneumocyte) II型肺胞上皮細胞（type II alveolar epithelial cell (pneumocyte)）type II alveolar epithelial cell (pneumocyte)（II型肺胞上皮細胞） が肺胞腔 alveolar space 肺胞腔（alveolar space） alveolar space（肺胞腔） のリン酸を汲み出せなくなる常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） 疾患。
• 💡 供給源はサーファクタントリン脂質 surfactant phospholipid サーファクタントリン脂質（surfactant phospholipid） surfactant phospholipid（サーファクタントリン脂質） の異化 catabolism異化（catabolism） catabolism（異化）。だから遺伝子は全身の上皮で発現しているのに、病変は肺だけに出る。移植後に自己肺で再発しないことがこれを支持する。
• 微石microlith 微石（microlith）microlith（微石） はヒドロキシアパタイト hydroxyapatite ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite） hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト） で、Ca:P ≈ 2:1〜3:1、直径50〜1000マイクロメートル。
• ⭐⭐ 臨床・画像解離が最大の特徴。主な発見様式は他目的の胸部X線での偶発的発見 incidental finding偶発的発見（incidental finding） incidental finding（偶発的発見）。
• 1022例・65か国。トルコ（人口百万あたり1.85）とイタリア（1.08）が突出。家族例familial case 家族例（familial case）familial case（家族例） 37.2%、いとこ婚first-cousin (consanguineous) marriage いとこ婚（first-cousin (consanguineous) marriage）first-cousin (consanguineous) marriage（いとこ婚） が家系の22%。⚠️ 性差は国によって逆向きで、診断のされ方の反映を疑う。
• 単純X線は4期に分かれる。第2期は砂紙様sandpaper-like 砂紙様（sandpaper-like）sandpaper-like（砂紙様） で心陰影 cardiac silhouette 心陰影（cardiac silhouette） cardiac silhouette（心陰影） が見える、第3〜4期で消失する心臓vanishing heart sign消失する心臓（vanishing heart sign）vanishing heart sign（消失する心臓）と白い肺white lung白い肺（white lung）white lung（白い肺）へ。黒い胸膜線black pleural line黒い胸膜線（black pleural line）black pleural line（黒い胸膜線）も古典的所見。
• HRCTでは石灰化した小葉間隔壁 interlobular septum小葉間隔壁（interlobular septum） interlobular septum（小葉間隔壁）と敷石状パターン crazy-paving pattern敷石状パターン（crazy-paving pattern） crazy-paving pattern（敷石状パターン）。第3〜4期の敷石状パターン crazy-paving pattern 敷石状パターン（crazy-paving pattern） crazy-paving pattern（敷石状パターン） は「病態特異的でありうる」とされる。
• 診断はHRCT＋気管支肺胞洗浄 bronchoalveolar lavage (BAL)気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage (BAL)） bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄）。既に診断例のある家系では単純X線で足りる。骨シンチグラフィbone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） はHRCTに取って代わられた。
• ⚠️ ステロイド・全肺洗浄whole lung lavage全肺洗浄（whole lung lavage）whole lung lavage（全肺洗浄）・カルシウムキレート剤calcium chelating agent カルシウムキレート剤（calcium chelating agent）calcium chelating agent（カルシウムキレート剤） はいずれも無効。 終末期の肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） が唯一の確立した治療で、再発の報告は無い。
• ⚠️ 遺伝子型・表現型相関は無い。58年間まったく不変の例から、正常X線の11か月後に画像が完成して7年後に死亡した例まで幅がある。
• 予後の数字は日本人53例の長期追跡研究 follow-up study追跡研究（follow-up study） follow-up study（追跡研究）由来——診断後10〜20年以内に34.1%が呼吸不全で死亡、生存例のさらに42.9%が20〜49年以内に続き、全体の平均生存は46.2歳まで。