サルコイドーシス

🧠 全体像：サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）は非乾酪性類上皮細胞肉芽腫 non-caseating epithelioid granuloma 非乾酪性類上皮細胞肉芽腫（non-caseating epithelioid granuloma） non-caseating epithelioid granuloma（非乾酪性類上皮細胞肉芽腫） を形成する原因不明の多臓器疾患 multisystem disease 多臓器疾患（multisystem disease） multisystem disease（多臓器疾患） で、約90%に胸部病変を認める。診断は臨床像・画像・必要時組織を合わせ、結核、真菌、ベリリウムberyllium ベリリウム（beryllium）beryllium（ベリリウム） 曝露、悪性疾患などを除外して行う。

1. 病理と疫学

• 肉芽腫中心部はマクロファージ、類上皮細胞epithelioid cells類上皮細胞（epithelioid cells）epithelioid cells（類上皮細胞）、多核巨細胞multinucleated giant cell 多核巨細胞（multinucleated giant cell）multinucleated giant cell（多核巨細胞） からなり、周囲をリンパ球、単球、線維芽細胞が囲む。
• 肺では肉芽腫、間質炎症interstitial inflammation間質炎症（interstitial inflammation）interstitial inflammation（間質炎症）、進行例の線維化を来し、拘束性障害restrictive defect 拘束性障害（restrictive defect）restrictive defect（拘束性障害） となりうる。
• 若年〜中年成人に多い。遺伝素因genetic predisposition 遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因） と環境・感染性刺激の相互作用が想定されるが、原因は確定していない。
• ベリリウムberyllium ベリリウム（beryllium）beryllium（ベリリウム） は類似肉芽腫を起こす別疾患であり、曝露歴を聴取して慢性ベリリウム症 chronic beryllium disease 慢性ベリリウム症（chronic beryllium disease） chronic beryllium disease（慢性ベリリウム症） を除外する。

2. 臨床像

結節性紅斑erythema nodosum, EN結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑）、両側肺門リンパ節腫脹bilateral hilar lymphadenopathy両側肺門リンパ節腫脹（bilateral hilar lymphadenopathy）bilateral hilar lymphadenopathy（両側肺門リンパ節腫脹）、急性の足関節 ankle joint 足関節（ankle joint） ankle joint（足関節） 炎という古典的3徴の組合せはLöfgren症候群 Löfgren syndrome Löfgren症候群（Löfgren syndrome） Löfgren syndrome（Löfgren症候群） を示唆する。ただし3徴がそろわなければ否定される、という読み方はしない。ATSATS（American Thoracic Society） 2020ガイドラインはLöfgren症候群 Löfgren syndrome Löfgren症候群（Löfgren syndrome） Löfgren syndrome（Löfgren症候群） を両側肺門リンパ節腫脹bilateral hilar lymphadenopathy 両側肺門リンパ節腫脹（bilateral hilar lymphadenopathy）bilateral hilar lymphadenopathy（両側肺門リンパ節腫脹） に結節性紅斑 erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN） erythema nodosum, EN（結節性紅斑） および/または関節周囲炎 periarthritis 関節周囲炎（periarthritis） periarthritis（関節周囲炎） を伴うものと定義しており¹、結節性紅斑erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑） を欠き足関節 ankle joint 足関節（ankle joint） ankle joint（足関節） 炎だけを呈する型（男性に多い）も同じ疾患に含める²。発熱は伴うことが多いが、いずれの定義でも構成要素ではない。

3. 胸部画像

胸部X線は初期検査で、無症状者の偶発所見 incidental findings 偶発所見（incidental findings） incidental findings（偶発所見） として見つかることも多い。

これは画像分類であり、臨床重症度や時間的進行を直接表す病期ではない。HRCTHRCT（high-resolution computed tomography）はX線が不明瞭な場合や実質・縦隔病変mediastinal lesion 縦隔病変（mediastinal lesion）mediastinal lesion（縦隔病変） の詳細評価に用いる。

4. 診断

flowchart TD
  A["適合する臨床像・画像"] --> B["感染・曝露・悪性疾患を除外"]
  B --> C["組織確認が必要か判断"]
  C --> D["EBUS/TBLBなどで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='noncaseating granuloma'>非乾酪性肉芽腫</span>"]
  D --> E["臓器障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic indications'>治療適応</span>を評価"]

• 血清ACEACE（angiotensin-converting enzyme）上昇・高Ca血症は補助所見で、感度・特異度が不十分なため単独診断に使わない。
• 組織では非乾酪性肉芽腫 noncaseating granuloma非乾酪性肉芽腫（noncaseating granuloma） noncaseating granuloma（非乾酪性肉芽腫）、時に星芒体 asteroid body 星芒体（asteroid body） asteroid body（星芒体） を認めるが、これらも疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） ではない。
• 生検部位は最もリスクが低く診断率の高い病変から選ぶ。皮膚病変や表在リンパ節（腋窩など）に異常があれば、そこからの採取を先に検討する¹。
• Löfgren症候群Löfgren syndromeLöfgren症候群（Löfgren syndrome）Löfgren syndrome（Löfgren症候群）・lupus pernio・Heerfordt症候群のように臨床的疑いが高い患者では、リンパ節採取を行わないことが提案されている（条件付き推奨、エビデンスの質は非常に低い）。ただし採取しない患者には綿密な臨床経過観察を要するという但し書きが付く。無症候性の両側肺門リンパ節腫脹 bilateral hilar lymphadenopathy 両側肺門リンパ節腫脹（bilateral hilar lymphadenopathy） bilateral hilar lymphadenopathy（両側肺門リンパ節腫脹） だけの症例については、採取の是非について推奨は出されていない¹。
• 組織採取が必要と判断された縦隔・肺門リンパ節hilar lymph node 肺門リンパ節（hilar lymph node）hilar lymph node（肺門リンパ節） 病変では、初回手技として縦隔鏡 mediastinoscopy 縦隔鏡（mediastinoscopy） mediastinoscopy（縦隔鏡） ではなくEBUSガイド下 -guided (image-guided) ガイド下（-guided (image-guided)） -guided (image-guided)（ガイド下） リンパ節採取が提案されている（条件付き推奨、エビデンスの質は非常に低い）。EBUSが使えない場合は従来のTBNAが妥当な代替とされる¹。

診断時の臓器スクリーニング

• 症状がなくても、眼科診察、血算、血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）、アルカリホスファターゼalkaline phosphatase (ALP)アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase (ALP)）alkaline phosphatase (ALP)（アルカリホスファターゼ）、血清Ca、心電図を基礎評価として行う。このうち強い推奨は血清Caだけで、残りはいずれも条件付き推奨である（血清トランスアミナーゼserum transaminases 血清トランスアミナーゼ（serum transaminases）serum transaminases（血清トランスアミナーゼ） については賛否いずれの推奨も出ていない）。血清Caが強い推奨になったのは、系統的レビューで高Ca血症の検出率が6%（95% CI 4〜8%）と低いにもかかわらず、未治療の患者の42%（95% CI 33〜52%）で腎不全が生じたからで、不可逆的な結果が出る前に介入できる価値が負担の小さい検査であることと釣り合うと判断された。ベースラインに加えて年1回の再検が求められている¹。
• 心症状・徴候がなければ、心エコーやHolter心電図 Holter monitor Holter心電図（Holter monitor） Holter monitor（Holter心電図） を全例に一律施行しない（条件付き推奨）。ただし同ガイドラインはどちらも低リスクの検査であることを認め、症例ごとに検討してよいという但し書きを付けている¹。
• 心臓病変が疑われる場合は、心臓MRIcardiac MRI 心臓MRI（cardiac MRI）cardiac MRI（心臓MRI） を心エコー・PETPET（positron emission tomography）より優先し、心臓MRIcardiac MRI 心臓MRI（cardiac MRI）cardiac MRI（心臓MRI） が利用できない環境では心エコーではなく専用FDG-PETFDG-PET（FDG PET）を用いる（いずれも条件付き推奨、エビデンスの質は非常に低い）¹。
• 肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）が疑われる場合は、まず心エコーで評価し、心エコーが示唆的であれば右心カテーテル検査 right heart catheterization 右心カテーテル検査（right heart catheterization） right heart catheterization（右心カテーテル検査） で確定または除外する。心エコーが示唆的でない場合の右心カテーテル検査 right heart catheterization 右心カテーテル検査（right heart catheterization） right heart catheterization（右心カテーテル検査） の要否は症例ごとに決める（best practice statement）¹。

5. 治療

• 無症状で自然軽快が期待でき、臓器機能障害organ dysfunction 臓器機能障害（organ dysfunction）organ dysfunction（臓器機能障害） がない患者は経過観察できる。
• ERSERS（European Respiratory Society） 2021治療ガイドラインは、副腎皮質ステロイドを症候性サルコイドーシス sarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis） sarcoidosis（サルコイドーシス） の初期治療の第一選択に据えたうえで、8つの臨床疑問のうち7つに対して12の推奨を出した（小径線維ニューロパチーsmall fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy）small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） の1問は根拠不足で推奨を出せなかった）。12のうち強い推奨は次の3つだけである³。
  • 未治療の肺病変のうち、主要な病変があり将来の死亡・永続的障害のリスクが高いと考えられる患者に副腎皮質ステロイドを開始する（FVCFVC（forced vital capacity）とQOLQOL（quality of life）の改善・維持を目的に。エビデンスの質は低い）。
  • 心病変——房室ブロック・不整脈・心筋症といった機能的な心異常がある患者に、他の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） の併用の有無を問わず副腎皮質ステロイドを用いる（エビデンスの質は非常に低い）。
  • 臨床的に問題となる神経病変に副腎皮質ステロイドを用いる（エビデンスの質は非常に低い）。
• 肺病変がステロイドで持続する、または副作用が許容できない場合はメトトレキサートの追加が条件付きで推奨される（エビデンスの質は非常に低い）。ステロイドや他の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） でも持続する場合はインフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）の追加が条件付きで推奨される（エビデンスの質は低い）。アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）・レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）・ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） は推奨の対象ではない。同ガイドラインは追加データの節でアザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） が肺サルコイドーシス sarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis） sarcoidosis（サルコイドーシス） でメトトレキサートと同等に有効と述べ、図1にもこれらを並べているが、図1の白枠はタスクフォース構成員の現在の実践の記述であって診療の推奨ではないと自ら明記している³。
• ⚠️ 眼病変ocular lesion 眼病変（ocular lesion）ocular lesion（眼病変） については、ERS 2021は推奨を出していない。 眼病変ocular lesion 眼病変（ocular lesion）ocular lesion（眼病変） が少なくない頻度で起こることを認めつつ、眼サルコイドーシス sarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis） sarcoidosis（サルコイドーシス） の治療を扱った研究が乏しいため取り上げられなかったと明記している。高Ca血症の治療についても推奨は無い（同ガイドラインでは評価項目の一つとして挙がるだけである）。視機能を脅かす眼病変 ocular lesion 眼病変（ocular lesion） ocular lesion（眼病変） や高Ca血症をステロイドで治療すること自体は一般的だが、このガイドラインを根拠にはできない³。高Ca血症については、ATS 2020ガイドラインが、委員会の臨床経験と系統的レビューによれば免疫抑制治療を受けた患者の90%超で改善ないし消失する一方、高Ca血症による腎不全がいったん成立すると免疫抑制を行っても慢性腎障害が残りやすいと述べている（ただし同レビューは高Ca血症の治療そのものを対象にしておらず、より良い根拠が別にありうるとも断っている）¹。
• 治療は画像だけでなく症状、肺機能、臓器障害リスクに基づく。

まとめ

• サルコイドーシスsarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス） は多臓器性の非乾酪性肉芽腫 noncaseating granuloma 非乾酪性肉芽腫（noncaseating granuloma） noncaseating granuloma（非乾酪性肉芽腫） 性疾患で、胸部病変が最も多い。
• 診断には適合する臨床像、必要時の組織、他原因の除外が必要で、ACE単独では診断できない。
• 全例を治療せず、生命・臓器機能・QOLを脅かす病変にステロイドを中心とした治療を行う。
• ERS 2021の強い推奨は肺・心・神経の3つだけで、眼病変ocular lesion 眼病変（ocular lesion）ocular lesion（眼病変） と高Ca血症の治療にはこのガイドラインの推奨が無い。推奨の有無と、臨床で治療するかどうかは別の話である。