特発性肺線維症

🧠 全体像：特発性肺線維症idiopathic pulmonary fibrosis, IPF特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）idiopathic pulmonary fibrosis, IPF（特発性肺線維症）は、原因不明の慢性進行性線維化性間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） で、病理・画像上の通常型間質性肺炎パターン usual interstitial pneumonia pattern 通常型間質性肺炎パターン（usual interstitial pneumonia pattern） usual interstitial pneumonia pattern（通常型間質性肺炎パターン） を特徴とする。診断では既知原因を除外し、治療では抗線維化薬 antifibrotic therapy 抗線維化薬（antifibrotic therapy） antifibrotic therapy（抗線維化薬） で機能低下を遅らせ、早期から移植・支持療法を考える。

1. 疫学と病態

• 主に50歳を超える成人に生じ、男性に多い。
• 斑状・両側性に進行する不可逆的間質線維化 interstitial fibrosis 間質線維化（interstitial fibrosis） interstitial fibrosis（間質線維化） をきたす。
• 反復する肺胞上皮傷害に対し創傷治癒が異常となり、線維芽細胞・筋線維芽細胞巣fibroblastic focus 筋線維芽細胞巣（fibroblastic focus）fibroblastic focus（筋線維芽細胞巣） が形成され、コラーゲンなど細胞外基質 extracellular matrix 細胞外基質（extracellular matrix） extracellular matrix（細胞外基質） が過剰沈着する。
• 関連因子として喫煙、金属・木材粉塵 dust粉塵（dust） dust（粉塵）、胃食道逆流gastroesophageal reflux, GER胃食道逆流（gastroesophageal reflux, GER）gastroesophageal reflux, GER（胃食道逆流）、ウイルス曝露が検討され、MUC5B多型やテロメラーゼ telomerase テロメラーゼ（telomerase） telomerase（テロメラーゼ） 関連変異などの宿主要因 host factors 宿主要因（host factors） host factors（宿主要因） も関与する。

flowchart TD
  A["反復する肺胞上皮傷害"] --> B["異常な創傷治癒"]
  B --> C["線維芽細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibroblastic focus'>筋線維芽細胞巣</span>"]
  C --> D["ECM・コラーゲン過剰沈着"]
  D --> E["肺構築破壊・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='honeycomb lung'>蜂巣肺</span>"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='restrictive defect'>拘束性障害</span>・DLCO低下・低酸素"]

2. 臨床像

• 進行性労作時呼吸困難 effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea） effort dyspnea（労作時呼吸困難）、乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）
• 両側肺底部 lung base 肺底部（lung base） lung base（肺底部） の吸気性微細捻髪音crackles (lung); crepitus (joint)捻髪音（crackles (lung); crepitus (joint)）crackles (lung); crepitus (joint)（捻髪音）
• ばち指digital clubbingばち指（digital clubbing）digital clubbing（ばち指）
• 進行例のチアノーゼ、肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）、肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）、末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫）

3. 診断

原則

1. 薬剤、環境・職業曝露occupational exposure職業曝露（occupational exposure）occupational exposure（職業曝露）、膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）、過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎）など既知原因を除外する。
2. HRCTでUIPパターン usual interstitial pneumonia pattern UIPパターン（usual interstitial pneumonia pattern） usual interstitial pneumonia pattern（UIPパターン） を評価する。
3. 臨床・画像・必要時病理を多職種で統合する。臨床的にIPFが疑われ、probable UIPでも代替診断 alternative diagnosis 代替診断（alternative diagnosis） alternative diagnosis（代替診断） の懸念が低ければ、生検なしに診断できる場合がある¹。

⭐ 2022年指針の診断アルゴリズムでいう「臨床的にIPFが疑われる」とは、胸部X線または胸部CTで説明のつかない両側性の肺線維症 pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis） pulmonary fibrosis（肺線維症） があり、両側下肺野 lower lung field 下肺野（lower lung field） lower lung field（下肺野） の吸気性捻髪音 inspiratory crackles 吸気性捻髪音（inspiratory crackles） inspiratory crackles（吸気性捻髪音） を聴取し、60歳を超える患者を指す。40歳より上・60歳未満の中年成人がこれに類する像を示すことは稀にあり、とくに家族性肺線維症 pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis） pulmonary fibrosis（肺線維症） を示唆する所見をもつ患者で起こるとされる。年齢だけで切り捨てる基準ではない¹。

肺機能

• FVC・TLC低下を伴う拘束性障害 restrictive defect拘束性障害（restrictive defect） restrictive defect（拘束性障害）、DLCO低下。
• FEV1/FVCは正常〜上昇する。FEV1/FVC 105%、DLCO 56%といった値は一症例の数値例であり、診断閾値ではない。

HRCTのUIP所見

⚠️ 1層の蜂巣肺 honeycomb lung 蜂巣肺（honeycomb lung） honeycomb lung（蜂巣肺） は傍隔壁性肺気腫paraseptal emphysema傍隔壁性肺気腫（paraseptal emphysema）paraseptal emphysema（傍隔壁性肺気腫）と紛らわしい。傍隔壁性肺気腫paraseptal emphysema 傍隔壁性肺気腫（paraseptal emphysema）paraseptal emphysema（傍隔壁性肺気腫） の胸膜直下 subpleural 胸膜直下（subpleural） subpleural（胸膜直下） 嚢胞も通常1層だが、蜂巣肺honeycomb lung 蜂巣肺（honeycomb lung）honeycomb lung（蜂巣肺） より大きく（おおむね1 cm超）、網状影reticulation 網状影（reticulation）reticulation（網状影） や牽引性気管支拡張 traction bronchiectasis 牽引性気管支拡張（traction bronchiectasis） traction bronchiectasis（牽引性気管支拡張） といった他の線維化所見を伴わない点で区別する¹。

HRCTパターンの4区分

2022年の指針は、2018年版が定めたHRCTの4区分をそのまま維持した（UIPパターンusual interstitial pneumonia pattern UIPパターン（usual interstitial pneumonia pattern）usual interstitial pneumonia pattern（UIPパターン） とprobable UIPパターンusual interstitial pneumonia pattern UIPパターン（usual interstitial pneumonia pattern）usual interstitial pneumonia pattern（UIPパターン） の統合が検討されたが、明確さのために分けたままとされた）。区分は「組織学的UIPである確からしさ」の段階である¹。

2018年のガイドラインは、それまでの「UIP／possible UIP／UIPに一致しない」という3区分を、この4区分へ改めた。² 旧分類のpossible UIPがそのままprobable UIPになったのではなく、蜂巣肺honeycomb lung 蜂巣肺（honeycomb lung）honeycomb lung（蜂巣肺） を欠いても末梢優位の網状影 reticulation 網状影（reticulation） reticulation（網状影） に牽引性気管支拡張 traction bronchiectasis 牽引性気管支拡張（traction bronchiectasis） traction bronchiectasis（牽引性気管支拡張） を伴えば線維化の証拠とみなす方向へ動いた点が改訂の要点である。

💡 UIPとprobable UIPを分ける実質は蜂巣肺 honeycomb lung 蜂巣肺（honeycomb lung） honeycomb lung（蜂巣肺） の有無である。 それでも両者の診断の進め方は同様で、代替診断alternative diagnosis 代替診断（alternative diagnosis）alternative diagnosis（代替診断） への臨床的懸念がなければ組織確認は通常必要とされない。旧称「early UIP pattern」は、間質性肺異常（ILA）との混同を避けるため廃止された¹。

資料のCT画像は、末梢・肺底部lung base 肺底部（lung base）lung base（肺底部） 優位の網状影 reticulation 網状影（reticulation） reticulation（網状影） と嚢胞性蜂巣肺 honeycomb lung 蜂巣肺（honeycomb lung） honeycomb lung（蜂巣肺） を示す。

4. 治療

抗線維化薬

ピルフェニドンpirfenidoneピルフェニドン（pirfenidone）pirfenidone（ピルフェニドン）・ニンテダニブnintedanib ニンテダニブ（nintedanib）nintedanib（ニンテダニブ） の両薬はFVC低下を遅らせるが、既存線維化を元に戻す薬ではない⁴。

ニンテダニブnintedanib ニンテダニブ（nintedanib）nintedanib（ニンテダニブ） はINPULSIS-1・2試験で、FVCの年間低下を−114.7対−239.9 mL/年、−113.6対−207.3 mL/年（いずれもP<0.001）とプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） のおよそ半分に抑え、最も多い有害事象の下痢が投与群の61.5〜63.2%に生じた。⁵ ピルフェニドンpirfenidone ピルフェニドン（pirfenidone）pirfenidone（ピルフェニドン） は3つの第3相試験の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） で、2403 mg/日群の52週時点のFVC平均変化量が−216 mL対−363 mLと40.7%抑制され、悪心35.5%、発疹29.2%、下痢24.6%がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より高頻度だった。ALT/ASTが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の3倍以上に上昇した割合も3.2%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 0.6%）と高く、肝機能の監視が要る。⁶

💡 2025年以降、第3の抗線維化薬 antifibrotic therapy 抗線維化薬（antifibrotic therapy） antifibrotic therapy（抗線維化薬） としてネランドミラスト nerandomilast ネランドミラスト（nerandomilast） nerandomilast（ネランドミラスト） が加わった。 特発性肺線維症idiopathic pulmonary fibrosis, IPF 特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）idiopathic pulmonary fibrosis, IPF（特発性肺線維症） 1,177例（組入れ時77.7%が既存の抗線維化薬 antifibrotic therapy 抗線維化薬（antifibrotic therapy） antifibrotic therapy（抗線維化薬） を使用）の第3相試験FIBRONEER-IPFでは、52週のFVC低下がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より小さく（18 mg 1日2回群でプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） との差68.8 mL）、最も多い有害事象は下痢だった⁷。特発性肺線維症idiopathic pulmonary fibrosis, IPF 特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）idiopathic pulmonary fibrosis, IPF（特発性肺線維症） と進行性肺線維症 progressive pulmonary fibrosis, PPF 進行性肺線維症（progressive pulmonary fibrosis, PPF） progressive pulmonary fibrosis, PPF（進行性肺線維症） の治療薬として米国（初回承認2025年）³・EU（2026年7月）⁸・日本（2026年5月、ジャスケイド）⁹で承認されている。ピルフェニドンpirfenidone ピルフェニドン（pirfenidone）pirfenidone（ピルフェニドン） 併用では血中濃度が下がるため減量しない³。これも低下を小さくする薬であり、線維化を元に戻すわけではない。

避ける治療

安定IPFへのプレドニゾンprednisoneプレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン）＋アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）＋N-アセチルシステインN-acetylcysteine, NACN-アセチルシステイン（N-acetylcysteine, NAC）N-acetylcysteine, NAC（N-アセチルシステイン）の慢性併用は有害で、標準治療ではない。PANTHER-IPF試験では3剤併用群がプラセボ群より死亡（8例対1例、P=0.01）も入院（23例対7例、P<0.001）も有意に多く、中間解析interim analysis 中間解析（interim analysis）interim analysis（中間解析） の時点で早期に中止された¹⁰。また2022年指針は、呼吸器予後の改善を目的とした制酸薬antacids 制酸薬（antacids）antacids（制酸薬） の投与、および抗逆流手術 antireflux surgery 抗逆流手術（antireflux surgery） antireflux surgery（抗逆流手術） への紹介を、いずれも行わないことを条件付きで提案している（エビデンスの質は非常に低い）。逆流そのものを治療するなという意味ではないので、症候性GERDは通常の適応に沿って治療する¹。一方、急性増悪acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪） 時のステロイドは限定的根拠のもと個別に用いられ、「ステロイドは常に線維化を加速する」と一般化しない。IPFの慢性治療に免疫抑制をルーチンに使わないことは、ILD全般でステロイドが禁忌という意味ではなく、器質化肺炎organizing pneumonia器質化肺炎（organizing pneumonia）organizing pneumonia（器質化肺炎）、膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） 関連ILD、好酸球性肺炎eosinophilic pneumonia 好酸球性肺炎（eosinophilic pneumonia）eosinophilic pneumonia（好酸球性肺炎） などではステロイドや免疫調節薬が有効なことがあるため、病型を確定して使い分ける。

非薬物療法と移植

• 禁煙、ワクチン、呼吸リハビリテーションpulmonary rehabilitation呼吸リハビリテーション（pulmonary rehabilitation）pulmonary rehabilitation（呼吸リハビリテーション）、低酸素血症への酸素、咳・息切れshortness of breath / breathlessness 息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ） への支持療法
• 肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）、GERD、睡眠呼吸障害sleep-disordered breathing 睡眠呼吸障害（sleep-disordered breathing）sleep-disordered breathing（睡眠呼吸障害） などの併存症評価
• 年齢だけで遅らせず、適格性があり進行リスクの高い患者を早期に肺移植lung transplantation肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植）施設へ紹介する。

5. 急性増悪

IPF急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） は、通常1か月未満に生じる臨床的に重要な急性呼吸悪化で、HRCT上、既存のUIPパターン usual interstitial pneumonia pattern UIPパターン（usual interstitial pneumonia pattern） usual interstitial pneumonia pattern（UIPパターン） に新規両側性すりガラス影 ground-glass opacity すりガラス影（ground-glass opacity） ground-glass opacity（すりガラス影） またはコンソリデーション consolidationコンソリデーション（consolidation） consolidation（コンソリデーション）が重なる。心不全や体液過剰 fluid overload (volume overload) 体液過剰（fluid overload (volume overload)） fluid overload (volume overload)（体液過剰） だけでは十分に説明できないことが必要である¹¹。

flowchart TD
  A["IPF患者の急性呼吸悪化"] --> B["気胸・胸水・肺塞栓など肺外性原因を評価"]
  B --> C["HRCTで新規両側性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ground-glass opacity'>すりガラス影</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='consolidation'>コンソリデーション</span>"]
  C --> D["心不全・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluid overload (volume overload)'>体液過剰</span>だけでは説明できない"]
  D --> E{"誘因を同定できるか"}
  E -->|"感染・誤嚥・薬剤・手術／処置など"| F["誘因ありの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute exacerbation'>急性増悪</span>"]
  E -->|"同定できない"| G["特発性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute exacerbation'>急性増悪</span>"]

この改訂定義では感染や処置などの誘因が見つかっても、背景に新規びまん性肺胞障害があれば「誘因ありの急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪）」として扱う。したがって、感染を除外できるまで診断名を保留する旧来の考え方ではない。一方、肺塞栓、気胸、心原性肺水腫cardiogenic pulmonary edema 心原性肺水腫（cardiogenic pulmonary edema）cardiogenic pulmonary edema（心原性肺水腫） など、急性悪化をそれ自体で説明する病態は別に診断する。

治療では酸素化と呼吸補助、感染を含む誘因の検索・治療を優先する。副腎皮質ステロイドはしばしば用いられるが、有効性を確立した質の高い比較試験は乏しく、確実な標準用量・レジメンとして暗記しない。

6. 経過・予後

進行速度は個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きく、緩徐進行の途中に急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） を起こすこともある。資料の診断後生存3〜5年は歴史的な集団中央値で、個々の予後を固定的 fixed 固定的（fixed） fixed（固定的） に表さない。FVC・DLCO、症状、運動時脱飽和、6MWT、画像、急性増悪acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪） で経時評価する。

まとめ

• IPFは既知原因を除外したうえでUIPパターン usual interstitial pneumonia pattern UIPパターン（usual interstitial pneumonia pattern） usual interstitial pneumonia pattern（UIPパターン） を同定して診断する。
• HRCTは4区分（UIP／probable UIP／indeterminate for UIP／代替診断alternative diagnosis 代替診断（alternative diagnosis）alternative diagnosis（代替診断） を示唆する所見）で読み、UIPとprobable UIPを分けるのは蜂巣肺 honeycomb lung 蜂巣肺（honeycomb lung） honeycomb lung（蜂巣肺） の有無である。ただし両者の診断の進め方は同じで、代替診断alternative diagnosis 代替診断（alternative diagnosis）alternative diagnosis（代替診断） への懸念がなければ生検は通常要らない。
• 抗線維化薬antifibrotic therapy 抗線維化薬（antifibrotic therapy）antifibrotic therapy（抗線維化薬） は進行を遅らせるが治癒薬ではなく、支持療法と早期移植評価を並行する。
• 急性増悪acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪） では既存UIPに新規両側性すりガラス影 ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity） ground-glass opacity（すりガラス影）・コンソリデーションconsolidation コンソリデーション（consolidation）consolidation（コンソリデーション） が重なり、誘因ありと特発性の双方がある。
• 固定された肺機能値や「3〜5年」という数字だけで個別患者を診断・予測しない。