腫瘍の浸潤と転移

🧠 全体像：良性と悪性を分ける本質は「周囲組織を破壊できるか」であり、転移はその到達点である。上皮内癌carcinoma in situ, CIS 上皮内癌（carcinoma in situ, CIS）carcinoma in situ, CIS（上皮内癌） が転移しないのは基底膜を破っていないからであり、転移カスケードmetastatic cascade 転移カスケード（metastatic cascade）metastatic cascade（転移カスケード） （E-カドヘリンE-cadherin E-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン） 喪失→ECMECM（extracellular matrix）分解→遊走→血管内播種→定着）はまさにこの基底膜突破から始まる。転移経路（リンパ行性lymphaticリンパ行性（lymphatic）lymphatic（リンパ行性）／血行性／経体腔性）は腫瘍の組織型でほぼ決まるが、この対比には組織型による例外がある。

浸潤

• 良性 — 圧排mass effect 圧排（mass effect）mass effect（圧排） 性増殖 → 周囲組織の萎縮 → 線維性被膜fibrous cap線維性被膜（fibrous cap）fibrous cap（線維性被膜）（容易に摘出）。すべてが被包 encapsulated 被包（encapsulated） encapsulated（被包） されるわけではない（子宮平滑筋腫uterine leiomyoma子宮平滑筋腫（uterine leiomyoma）uterine leiomyoma（子宮平滑筋腫））。
• 悪性 — 浸潤性、破壊性、非凝集性、被膜なし。局所浸潤性locally invasive局所浸潤性（locally invasive）locally invasive（局所浸潤性） ＝ 悪性。
• 上皮内癌carcinoma in situ, CIS 上皮内癌（carcinoma in situ, CIS）carcinoma in situ, CIS（上皮内癌） （境界悪性borderline malignant境界悪性（borderline malignant）borderline malignant（境界悪性）） — 基底膜を貫かない → 血管・リンパへの到達なし → 転移なし。

転移

原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） から離れて遠隔腫瘍を形成すること。転移 ＝ 悪性の決定的な徴候。より大きく、より退形成 Anaplasia 退形成（Anaplasia） Anaplasia（退形成） 的な原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） ほど起こりやすい。

経路

• センチネルリンパ節sentinel lymph nodeセンチネルリンパ節（sentinel lymph node）sentinel lymph node（センチネルリンパ節） — 腫瘍から最初に排流するリンパ節（青色色素・放射性トレーサーradiotracer 放射性トレーサー（radiotracer）radiotracer（放射性トレーサー） による生検）。
• スキップ転移 — 別の排流路を通って、最も近い所属リンパ節を飛び越えた先のリンパ節に転移が現れること。
• 静脈は動脈より侵されやすい（腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） → 腎静脈renal vein腎静脈（renal vein）renal vein（腎静脈）、HCC → 肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）・門脈）。
• ⚠️ 「癌腫carcinoma 癌腫（carcinoma）carcinoma（癌腫） ＝リンパ行性 lymphaticリンパ行性（lymphatic） lymphatic（リンパ行性）、肉腫＝血行性」という古典的対比には例外が多い。 米国NCDBの軟部肉腫89,870例の解析では、診断時のリンパ節転移は全体で3.5%にとどまるが、血管肉腫Angiosarcoma 血管肉腫（Angiosarcoma）Angiosarcoma（血管肉腫） （6%）・類上皮肉腫（13%）・明細胞肉腫（16%）・小細胞肉腫（19%）ではリンパ節転移の頻度が高い¹。

転移カスケード

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='E-cadherin'>E-カドヘリン</span>の消失"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intercellular adhesion'>細胞間接着</span>の喪失"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='matrix metalloproteinase'>MMP</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>ECM</span>・基底膜の分解"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>ECM</span>への接着・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autocrine signaling'>自己分泌</span>運動因子による遊走"]
    D --> E["血管内播種"]
    E --> F["遠隔部位での停止・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravasation'>血管外遊出</span>"]
    F --> G["定着（種と土）"]

1. 剥離 — E-カドヘリンE-cadherinE-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン）の消失（増殖抑制シグナル inhibitory signal 抑制シグナル（inhibitory signal） inhibitory signal（抑制シグナル） も失われる）。
2. ECM・基底膜の分解 — マトリックスメタロプロテアーゼmatrix metalloproteinase, MMPマトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase, MMP）matrix metalloproteinase, MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）（コラゲナーゼcollagenaseコラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ）、ゼラチナーゼgelatinaseゼラチナーゼ（gelatinase）gelatinase（ゼラチナーゼ））。
3. 遊走 — ECM（フィブロネクチンfibronectinフィブロネクチン（fibronectin）fibronectin（フィブロネクチン））への接着＋自己分泌 autocrine signaling 自己分泌（autocrine signaling） autocrine signaling（自己分泌） 運動因子、基質のリモデリング。
4. 血管内播種 → 遠隔部位での停止 → 血管外遊出extravasation血管外遊出（extravasation）extravasation（血管外遊出） → 定着（「種と土 seed and soil土（seed and soil） seed and soil（土）」の臓器指向性 organ tropism臓器指向性（organ tropism） organ tropism（臓器指向性）²）。こうした浸潤・遊走の表現型の基盤としては、EMT（上皮間葉転換epithelial-mesenchymal transition (EMT)上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition (EMT)）epithelial-mesenchymal transition (EMT)（上皮間葉転換））が中心的と考えられてきた³（ただし必須かどうかには議論がある。下記⚠️）。腫瘍由来のエクソソーム exosome エクソソーム（exosome） exosome（エクソソーム） が到達予定臓器へ先回りして転移前ニッチ niche ニッチ（niche） niche（ニッチ） （pre-metastatic niche）を準備するという枠組みも提唱されている。ただし、腫瘍エクソソーム exosome エクソソーム（exosome） exosome（エクソソーム） のインテグリン integrin インテグリン（integrin） integrin（インテグリン） が転移先臓器を決めるとして広く引用されてきた2015年の報告には、2026年8月に掲載誌の編集部が画像データへの懸念表明 expression of concern 懸念表明（expression of concern） expression of concern（懸念表明） を付しており⁴、確立した機序としては扱わない。

⚠️ Paget の種と土仮説は当初、転移が血流の解剖学的・血行力学的hemodynamic 血行力学的（hemodynamic）hemodynamic（血行力学的） パターンのみで決まるとする Ewing の力学説と対立 opposition 対立（opposition） opposition（対立） する仮説とされたが、現在ではどちらか一方ではなく、両者が相補的に転移パターンを決めると位置づけられている²。

⚠️ EMTが転移に必須かどうかには議論がある。 マウス膵管腺癌pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC膵管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC（膵管腺癌）モデルでEMT誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） 転写因子（Snail・Twist）を欠損させて原発腫瘍 primary tumor 原発腫瘍（primary tumor） primary tumor（原発腫瘍） のEMTを抑制しても、浸潤性癌への進展・全身播種systemic dissemination全身播種（systemic dissemination）systemic dissemination（全身播種）・転移の発生自体は変化しなかった一方、EMT抑制はゲムシタビン gemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine） gemcitabine（ゲムシタビン） 感受性を高め生存期間を延長したという報告がある³。これに対し、同じ膵癌 pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer） pancreatic cancer（膵癌） モデルで別のEMT誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） 転写因子Zeb1を欠失させると、前癌病変precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変） の形成・浸潤・転移がいずれも抑えられたという報告もあり、著者らはEMT誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） 転写因子ごとに役割が異なると解釈している⁵。つまり「EMTは不要」と一般化はできず、どの転写因子・どの段階の話かを区別して読む必要がある。

💡 ポイント： CIS ＝ 悪性の細胞像、基底膜は保持、転移なし。カスケード：E-カドヘリンE-cadherin E-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン） ↓ → MMPMMP（matrix metalloproteinase）による分解 → 遊走 → 血管内播種（古典的にはEMTが基盤とされるが、必須性には議論あり）。経路：典型的には癌腫carcinoma癌腫（carcinoma）carcinoma（癌腫） ＝ リンパ行性lymphaticリンパ行性（lymphatic）lymphatic（リンパ行性）、肉腫 ＝ 血行性（例外あり）、卵巣 ＝ 経体腔性。センチネルリンパ節sentinel lymph nodeセンチネルリンパ節（sentinel lymph node）sentinel lymph node（センチネルリンパ節） ＝ 最初の排流リンパ節 draining lymph node排流リンパ節（draining lymph node） draining lymph node（排流リンパ節）、「種と土」の指向性 directionality指向性（directionality） directionality（指向性）。

まとめ

• 良性は圧排 mass effect 圧排（mass effect） mass effect（圧排） 性増殖→被膜形成、悪性は浸潤性→被膜なし。局所浸潤性locally invasive 局所浸潤性（locally invasive）locally invasive（局所浸潤性） であること自体が悪性の指標になる。
• 転移は悪性の決定的な徴候で、より大きく退形成 Anaplasia 退形成（Anaplasia） Anaplasia（退形成） 的な腫瘍ほど起こりやすい。
• 転移経路は組織型でおおむね決まる：典型的には癌腫 carcinoma 癌腫（carcinoma） carcinoma（癌腫） →リンパ行性 lymphaticリンパ行性（lymphatic） lymphatic（リンパ行性）、肉腫→血行性、体腔臓器（卵巣・肺・中枢神経）→経体腔性（播種）。ただし一部の肉腫（血管肉腫Angiosarcoma血管肉腫（Angiosarcoma）Angiosarcoma（血管肉腫）・類上皮肉腫・明細胞肉腫など）はリンパ節転移の頻度が比較的高いなど、例外がある。
• 転移カスケードmetastatic cascade 転移カスケード（metastatic cascade）metastatic cascade（転移カスケード） はE-カドヘリン E-cadherin E-カドヘリン（E-cadherin） E-cadherin（E-カドヘリン） 喪失→MMPによるECM・基底膜分解→遊走→血管内播種→定着の順に進む。古典的にはEMTが基盤とされるが、転移に必須かどうかはEMT誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） 転写因子によって結果が分かれ、議論が続いている。
• センチネルリンパ節sentinel lymph node センチネルリンパ節（sentinel lymph node）sentinel lymph node（センチネルリンパ節） は腫瘍から最初に排流するリンパ節で、スキップ転移が起こることもある。