神経線維腫症2型

🧠 全体像：神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型）（NF2）は、22番染色体長腕q arm長腕（q arm）q arm（長腕）にある腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）NF2の生殖細胞系列病的バリアントgermline pathogenic variant生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant）germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント）によって起こる、常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）の全身性疾患である。NF2がコードするmerlin（schwannomin）はSchwann細胞Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞）・くも膜細胞・上衣細胞ependymal cell上衣細胞（ependymal cell）ependymal cell（上衣細胞）の増殖を抑える細胞骨格関連の腫瘍抑制蛋白で、体細胞での第二ヒットを経て機能を完全に失うと、両側性の前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）を最も特徴的な所見として、髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）・脊髄腫瘍spinal cord tumor脊髄腫瘍（spinal cord tumor）spinal cord tumor（脊髄腫瘍）・若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）が多発する。診断の核心は「両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）＝NF2」と即断できる点にあり、神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）（NF1）とは名前が似ているだけで、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）（NF1のRas-GAPニューロフィブロミンneurofibrominニューロフィブロミン（neurofibromin）neurofibromin（ニューロフィブロミン）対NF2のmerlin）も臨床像（カフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・叢状神経線維腫plexiform neurofibroma叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma）plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫）のNF1に対し、両側前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）・髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）のNF2）もまったく異なる別疾患である。

分子遺伝学・発生機序

merlinはSchwann細胞Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞）・くも膜の髄膜上皮細胞meningothelial cell髄膜上皮細胞（meningothelial cell）meningothelial cell（髄膜上皮細胞）・脈絡叢choroid plexus脈絡叢（choroid plexus）choroid plexus（脈絡叢）上衣細胞ependymal cell上衣細胞（ependymal cell）ependymal cell（上衣細胞）など特定の細胞系統に発現し、細胞膜と細胞骨格を連結してHippoシグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）を介した接触阻害（細胞密度が高くなると増殖を止める仕組み）を担う腫瘍抑制蛋白である¹。生殖細胞系列で片方のアレルに病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）を持つ細胞は、もう一方の正常アレルにも体細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）の変異（Knudsonの二段階仮説two-hit hypothesis二段階仮説（two-hit hypothesis）two-hit hypothesis（二段階仮説）にしたがう「第二ヒット」）が加わって初めてmerlinの機能を完全に失い、腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）する。この機序はNF1のニューロフィブロミンneurofibrominニューロフィブロミン（neurofibromin）neurofibromin（ニューロフィブロミン）喪失と同じ二段階仮説two-hit hypothesis二段階仮説（two-hit hypothesis）two-hit hypothesis（二段階仮説）の枠組みに従うが、標的とする経路（NF1はRas-MAPK、NF2はHippo）と好発細胞系統（NF1は神経堤neural crest神経堤（neural crest）neural crest（神経堤）由来の多様な細胞、NF2はSchwann細胞Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞）・くも膜細胞・上衣細胞ependymal cell上衣細胞（ependymal cell）ependymal cell（上衣細胞））が異なるため、生じる腫瘍の顔ぶれも別物になる。

flowchart TD
    A["NF2遺伝子（22q12.2）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline pathogenic variant'>生殖細胞系列病的バリアント</span>"] --> B["merlinの機能が半量に低下（片アレルのみ異常）"]
    B --> C["体細胞で残る正常アレルに第二の変異"]
    C --> D["merlinの機能が完全に喪失"]
    D --> E["Hippo経路による接触阻害が破綻"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Schwann cell'>Schwann細胞</span>・くも膜細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ependymal cell'>上衣細胞</span>の腫瘍性増殖"]
    F --> G["両側性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vestibular schwannoma'>前庭神経鞘腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Meningioma'>髄膜腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spinal cord tumor'>脊髄腫瘍</span>など多発性腫瘍"]

NF2は常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）で、罹患親から子への伝達リスクは50%だが、家族歴のない新生バリアントによる孤発例も一定数存在する¹。推定頻度は2万5千〜4万人に1人で、NF1（2,000〜3,000人に1人）よりはるかにまれである¹。

臨床像

⭐ 両側性の前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）がNF2の最も特徴的な所見であり、患者の約90〜95%に存在する。 診断的価値がきわめて高く、両側性を確認した時点でNF2をほぼ確定できる¹。症状は多くが20歳前後で出現し始め、片側または両側の難聴・耳鳴tinnitus耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴）・めまいから始まることが多い¹。

⚠️ NF2の皮膚所見は控えめで、カフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・Lisch結節Lisch noduleLisch結節（Lisch nodule）Lisch nodule（Lisch結節）を積極的に探してもほとんど見つからない。 NF1様の皮膚所見の派手さを期待してNF2を除外しないこと。

診断：Manchester基準

家族歴のない患者では、次のいずれかを満たせばNF2と診断する¹。

• 70歳未満での両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）。
• 70歳未満での片側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）＋NF2の罹患第一度近親者first-degree relative第一度近親者（first-degree relative）first-degree relative（第一度近親者）。
• 次のうち2項目以上＋NF2の罹患第一度近親者first-degree relative第一度近親者（first-degree relative）first-degree relative（第一度近親者）：髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）、シュワン細胞腫Schwannomaシュワン細胞腫（Schwannoma）Schwannoma（シュワン細胞腫）、神経線維腫Neurofibroma神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫）、神経膠腫Glioma神経膠腫（Glioma）Glioma（神経膠腫）、脳内石灰化、若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）後嚢下白内障posterior subcapsular cataract後嚢下白内障（posterior subcapsular cataract）posterior subcapsular cataract（後嚢下白内障）。
• 生殖細胞系列または複数腫瘍に共通するモザイクのNF2病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）。

⭐ 片側性の前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）だけではNF2を否定できない。 家族歴があれば診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）を満たしうるし、家族歴がなくても将来対側に生じる可能性を念頭に置いた経過観察が必要になる。

flowchart TD
    A["若年での難聴・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tinnitus'>耳鳴</span>・めまい"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gadolinium'>ガドリニウム</span>造影MRI（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='internal auditory canal (IAC)'>内耳道</span>・脳・全脊髄）"]
    B --> C{"両側性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vestibular schwannoma'>前庭神経鞘腫</span>があるか"}
    C -->|"あり"| D["NF2と診断"]
    C -->|"なし・片側性のみ"| E{"家族歴・他の腫瘍所見はあるか"}
    E -->|"Manchester基準を満たす"| D
    E -->|"満たさない"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sporadic'>散発</span>性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vestibular schwannoma'>前庭神経鞘腫</span>として経過観察<br>対側の発生に注意"]
    D --> G["年1回の全身評価へ"]

鑑別診断

多発性の神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）があっても両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）を欠く場合は、schwannomatosisを考える。schwannomatosisの診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）は「両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）の不在」を要件とし、NF2とは相互排他的に定義される²。最多の初発症状は慢性の疼痛で、NF2のように聴覚症状から始まることは少ない²。神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）（NF1）とは原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・臨床像とも別物で、NF1で特徴的なカフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・そばかす様色素斑frecklingそばかす様色素斑（freckling）freckling（そばかす様色素斑）・Lisch結節Lisch noduleLisch結節（Lisch nodule）Lisch nodule（Lisch結節）・叢状神経線維腫plexiform neurofibroma叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma）plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫）はNF2では特徴的でなく、NF1で頻度の高い視神経膠腫optic pathway glioma視神経膠腫（optic pathway glioma）optic pathway glioma（視神経膠腫）もNF2の中核所見ではない。

経過観察・治療

⭐ 管理の軸は年1回の頭部MRIによる腫瘍のモニタリングである。 初回評価で明らかな腫瘍を認めなければ、間隔を2年に延ばしてよい¹。全脊髄の画像評価と眼科的評価（白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）のスクリーニング）を組み合わせる。

小さく無症候性の前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）はMRI経過観察でよいが、大きく症候性の病変には手術が第一選択となる¹。ただし両側性という特性上、手術で聴力を失うことは反対側の聴力にすべてを依存する事態を意味するため、NF2関連の前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）の治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）は散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）例以上に慎重な個別化を要する。髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）も手術が主体で、放射線治療は非手術適応例に温存される¹。

分子標的治療molecularly targeted therapy分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療）として、VEGFを標的とするモノクローナル抗体ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）が、進行性のNF2関連前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）に対する全身療法systemic therapy全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法）として使われる。176例を対象にしたシステマティックレビューでは、聴力転帰が改善36%・安定46%・悪化18%、腫瘍体積は部分奏効partial response, PR部分奏効（partial response, PR）partial response, PR（部分奏効）（20%以上縮小）40%・安定50%・進行10%と報告されており、Grade3/4の重篤な有害事象は13%に生じた³。手術で失われれば回復しない聴力を薬物療法で温存できる可能性がある点が、NF2診療における位置づけを特徴づける。

まとめ

• NF2はNF2遺伝子（産物はHippo経路の腫瘍抑制蛋白merlin）の生殖細胞系列病的バリアントgermline pathogenic variant生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant）germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント）による常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）疾患で、体細胞での第二ヒットにより腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）する。
• 両側性の前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）はNF2患者の約90〜95%に存在する最も特徴的な所見で、両側性を確認すればNF2をほぼ確定できる。
• 髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）（約50%）、脊髄腫瘍spinal cord tumor脊髄腫瘍（spinal cord tumor）spinal cord tumor（脊髄腫瘍）、若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）を合併し、皮膚所見はNF1より軽度で目立たない隆起性局面が典型。
• 診断はManchester基準（両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）、または片側性＋家族歴・他所見の組み合わせ）による。
• NF1とは原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・臨床像とも別疾患であり、カフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・叢状神経線維腫plexiform neurofibroma叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma）plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫）はNF2の特徴ではない。両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）を欠く多発性神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）はschwannomatosisを考える。
• 管理は年1回のMRI経過観察が軸で、大きく症候性の腫瘍には手術、進行性の前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）にはベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）による聴力温存を狙った全身療法systemic therapy全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法）が選択肢になる。