神経線維腫症2型

🧠 全体像：NF2関連schwannomatosis（NF2-related schwannomatosis）——かつて neurofibromatosis 2（神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型）・NF2）と呼ばれた疾患——は、22番染色体長腕 q arm 長腕（q arm） q arm（長腕） にある腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） NF2の生殖細胞系列病的バリアント germline pathogenic variant 生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant） germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント） によって起こる、常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） の全身性疾患である。NF2がコードするmerlin（schwannomin）はSchwann細胞 Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell） Schwann cell（Schwann細胞）・くも膜細胞arachnoidal cellくも膜細胞（arachnoidal cell）arachnoidal cell（くも膜細胞）・上衣細胞ependymal cell 上衣細胞（ependymal cell）ependymal cell（上衣細胞） の増殖を抑える細胞骨格関連の腫瘍抑制蛋白 tumor suppressor protein 腫瘍抑制蛋白（tumor suppressor protein） tumor suppressor protein（腫瘍抑制蛋白） で、体細胞での第二ヒット second hit 第二ヒット（second hit） second hit（第二ヒット） を経て機能を完全に失うと、両側性の前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）を最も特徴的な所見として、髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）・脊髄腫瘍spinal cord tumor脊髄腫瘍（spinal cord tumor）spinal cord tumor（脊髄腫瘍）・若年性白内障juvenile cataract 若年性白内障（juvenile cataract）juvenile cataract（若年性白内障） が多発する。診断の核心は「両側性前庭神経鞘腫bilateral vestibular schwannoma 両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma）bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫） ＝NF2」と即断できる点にあり、神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1 神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型） （NF1）とは名前が似ているだけで、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） （NF1のRas-GAPニューロフィブロミン neurofibromin ニューロフィブロミン（neurofibromin） neurofibromin（ニューロフィブロミン） 対NF2のmerlin）も臨床像（カフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・叢状神経線維腫plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma）plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） のNF1に対し、両側前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）・髄膜腫Meningioma 髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫） のNF2）もまったく異なる別疾患である。

⚠️ 2022年に病名が変わった。 国際コンセンサスは、神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1 神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型） との誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） を減らし表現型の重なりを反映するためにNF2とschwannomatosisの診断基準 diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準）・命名法Nomenclature 命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法） を改訂し、診断特異性を高める目的で「neurofibromatosis 2（神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型））」という用語そのものを廃止した¹。現行の呼称はNF2関連schwannomatosisである²。名前に「neurofibromatosis」が入っていたために神経線維腫 Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma） Neurofibroma（神経線維腫） の病気と誤解されやすかったが、主病変main lesion 主病変（main lesion）main lesion（主病変） は神経線維腫 Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma） Neurofibroma（神経線維腫） ではなくシュワン細胞腫 Schwannoma シュワン細胞腫（Schwannoma） Schwannoma（シュワン細胞腫） であり、現行基準からは神経線維腫 Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma） Neurofibroma（神経線維腫） と神経膠腫 Glioma 神経膠腫（Glioma） Glioma（神経膠腫） （後者は上衣腫 Ependymoma 上衣腫（Ependymoma） Ependymoma（上衣腫） に置換）が外れている²。⚠️ NF2という遺伝子名は変わらないので混同しない。旧病名「神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2 神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型） （NF2）」は実習・試験や成書ではなお広く使われるため、本ノートでも以下ではNF2と略記する。両方を対応づけて覚える。

💡 NF1・結節性硬化症Tuberous sclerosis結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症）・von Hippel-Lindau病von Hippel-Lindau disease von Hippel-Lindau病（von Hippel-Lindau disease）von Hippel-Lindau disease（von Hippel-Lindau病） などとともに、皮膚・神経系にわたる病変を特徴とする神経皮膚症候群 neurocutaneous syndrome 神経皮膚症候群（neurocutaneous syndrome） neurocutaneous syndrome（神経皮膚症候群） （母斑症）の一つに数えられてきた疾患である。

分子遺伝学・発生機序

merlinはSchwann細胞 Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell） Schwann cell（Schwann細胞）・くも膜の髄膜上皮細胞 meningothelial cell髄膜上皮細胞（meningothelial cell） meningothelial cell（髄膜上皮細胞）・脈絡叢choroid plexus 脈絡叢（choroid plexus）choroid plexus（脈絡叢） 上衣細胞 ependymal cell 上衣細胞（ependymal cell） ependymal cell（上衣細胞） など特定の細胞系統に発現し、細胞膜と細胞骨格を連結してHippoシグナル伝達経路 Hippo signaling pathway Hippoシグナル伝達経路（Hippo signaling pathway） Hippo signaling pathway（Hippoシグナル伝達経路） を介した接触阻害 contact inhibition 接触阻害（contact inhibition） contact inhibition（接触阻害） （細胞密度が高くなると増殖を止める仕組み）を担う腫瘍抑制蛋白 tumor suppressor protein 腫瘍抑制蛋白（tumor suppressor protein） tumor suppressor protein（腫瘍抑制蛋白） である³。生殖細胞系列で片方のアレルに病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を持つ細胞は、もう一方の正常アレルにも体細胞レベルの変異（Knudsonの二段階仮説Knudson two-hit hypothesis Knudsonの二段階仮説（Knudson two-hit hypothesis）Knudson two-hit hypothesis（Knudsonの二段階仮説） にしたがう「第二ヒットsecond hit第二ヒット（second hit）second hit（第二ヒット）」）が加わって初めてmerlinの機能を完全に失い、腫瘍化transformation 腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化） する。この機序はNF1のニューロフィブロミン neurofibromin ニューロフィブロミン（neurofibromin） neurofibromin（ニューロフィブロミン） 喪失と同じ二段階仮説 two-hit hypothesis 二段階仮説（two-hit hypothesis） two-hit hypothesis（二段階仮説） の枠組みに従うが、標的とする経路（NF1はRas-MAPK、NF2はHippo）と好発細胞系統（NF1は神経堤由来の多様な細胞、NF2はSchwann細胞 Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell） Schwann cell（Schwann細胞）・くも膜細胞arachnoidal cellくも膜細胞（arachnoidal cell）arachnoidal cell（くも膜細胞）・上衣細胞ependymal cell上衣細胞（ependymal cell）ependymal cell（上衣細胞））が異なるため、生じる腫瘍の顔ぶれも別物になる。

flowchart TD
    A["NF2遺伝子（22q12.2）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline pathogenic variant'>生殖細胞系列病的バリアント</span>"] --> B["merlinの機能が半量に低下（片アレルのみ異常）"]
    B --> C["体細胞で残る正常アレルに第二の変異"]
    C --> D["merlinの機能が完全に喪失"]
    D --> E["Hippo経路による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contact inhibition'>接触阻害</span>が破綻"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Schwann cell'>Schwann細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachnoidal cell'>くも膜細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ependymal cell'>上衣細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neoplastic proliferation'>腫瘍性増殖</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bilateral vestibular schwannoma'>両側性前庭神経鞘腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Meningioma'>髄膜腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spinal cord tumor'>脊髄腫瘍</span>など多発性腫瘍"]

NF2関連schwannomatosisは常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） で、罹患親から子への伝達リスクは50%だが、家族歴のない新生バリアント de novo variant 新生バリアント（de novo variant） de novo variant（新生バリアント） による孤発例も一定数存在する³。推定頻度は2万5千〜4万人に1人で、NF1（2,000〜3,000人に1人）よりはるかにまれである³。より新しい推定では有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 5万人に1人・出生時罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） 2万8千人に1人とされる²。

臨床像

⭐ 両側性の前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma 前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫） がNF2関連schwannomatosisの最も特徴的な所見であり、患者の約90〜95%に存在する。 診断的価値がきわめて高く、両側性を確認した時点でほぼ確定できる³。ほぼ全例が30歳までに両側性前庭神経鞘腫 bilateral vestibular schwannoma 両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma） bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫） を発症する²。症状は多くが20歳前後で出現し始め、片側または両側の難聴・耳鳴tinnitus耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴）・めまいから始まることが多い³。

⚠️ NF2の皮膚所見は控えめで、カフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・Lisch結節Lisch nodule Lisch結節（Lisch nodule）Lisch nodule（Lisch結節） を積極的に探してもほとんど見つからない。 NF1様の皮膚所見の派手さを期待してNF2を除外しないこと。

診断：Manchester基準

家族歴のない患者では、次のいずれかを満たせばNF2と診断する³。

• 70歳未満での両側性前庭神経鞘腫bilateral vestibular schwannoma両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma）bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫）。
• 70歳未満での片側性前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma 前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫） ＋NF2の罹患第一度近親者 first-degree relative第一度近親者（first-degree relative） first-degree relative（第一度近親者）。
• 次のうち2項目以上＋NF2の罹患第一度近親者 first-degree relative 第一度近親者（first-degree relative） first-degree relative（第一度近親者） ：髄膜腫 Meningioma髄膜腫（Meningioma） Meningioma（髄膜腫）、シュワン細胞腫Schwannomaシュワン細胞腫（Schwannoma）Schwannoma（シュワン細胞腫）、神経線維腫Neurofibroma神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫）、神経膠腫Glioma神経膠腫（Glioma）Glioma（神経膠腫）、脳内石灰化intracranial calcification脳内石灰化（intracranial calcification）intracranial calcification（脳内石灰化）、若年性Juvenile-onset 若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性） 後嚢下白内障 posterior subcapsular cataract後嚢下白内障（posterior subcapsular cataract） posterior subcapsular cataract（後嚢下白内障）。
• 生殖細胞系列または複数腫瘍に共通するモザイクのNF2病的バリアント pathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント）。

⭐ 片側性の前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma 前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫） だけではNF2を否定できない。 家族歴があれば診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たしうるし、家族歴がなくても将来対側に生じる可能性を念頭に置いた経過観察が必要になる。

flowchart TD
    A["若年での難聴・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tinnitus'>耳鳴</span>・めまい"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gadolinium-enhanced MRI'>ガドリニウム造影MRI</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='internal auditory canal (IAC)'>内耳道</span>・脳・全脊髄）"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bilateral vestibular schwannoma'>両側性前庭神経鞘腫</span>があるか"}
    C -->|"あり"| D["NF2と診断"]
    C -->|"なし・片側性のみ"| E{"家族歴・他の腫瘍所見はあるか"}
    E -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Manchester criteria'>Manchester基準</span>を満たす"| D
    E -->|"満たさない"| F["散発性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vestibular schwannoma'>前庭神経鞘腫</span>として経過観察<br>対側の発生に注意"]
    D --> G["年1回の全身評価へ"]

鑑別診断

多発性の神経鞘腫 schwannoma 神経鞘腫（schwannoma） schwannoma（神経鞘腫） があっても両側性前庭神経鞘腫 bilateral vestibular schwannoma 両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma） bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫） を欠く場合は、非NF2関連のschwannomatosis（SMARCB1関連・LZTR1関連など）を考える。その診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は「両側性前庭神経鞘腫bilateral vestibular schwannoma 両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma）bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫） の不在」を要件とし、両側性前庭神経鞘腫bilateral vestibular schwannoma 両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma）bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫） があればNF2関連schwannomatosisの基準を満たすため、両者は相互排他的 mutually exclusive 相互排他的（mutually exclusive） mutually exclusive（相互排他的） に定義される⁴。💡 2022年の命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） 改訂により、schwannomatosisは「多発性シュワン細胞腫 Schwannoma シュワン細胞腫（Schwannoma） Schwannoma（シュワン細胞腫） の易罹患性 susceptibility 易罹患性（susceptibility） susceptibility（易罹患性） をもつ個人」を包む上位 upper 上位（upper） upper（上位） 概念でもあり、NF2関連・SMARCB1関連・LZTR1関連・22q関連などがそのサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） にあたる¹。ここでの「schwannomatosis」は、この上位 upper 上位（upper） upper（上位） 概念のうち非NF2関連を指す狭義の用法である。最多の初発症状は慢性の疼痛で、NF2のように聴覚症状から始まることは少ない⁴。神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1 神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型） （NF1）とは原因遺伝子 causative gene原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子）・臨床像とも別物で、NF1で特徴的なカフェオレ斑 café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)） café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・そばかす様色素斑frecklingそばかす様色素斑（freckling）freckling（そばかす様色素斑）・Lisch結節Lisch noduleLisch結節（Lisch nodule）Lisch nodule（Lisch結節）・叢状神経線維腫plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma）plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） はNF2では特徴的でなく、NF1で頻度の高い視神経膠腫 optic pathway glioma 視神経膠腫（optic pathway glioma） optic pathway glioma（視神経膠腫） もNF2の中核所見ではない。

経過観察・治療

⭐ 管理の軸は年1回の頭部MRIによる腫瘍のモニタリングである。 初回評価で明らかな腫瘍を認めなければ、間隔を2年に延ばしてよい³。全脊髄の画像評価と眼科的評価（白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） のスクリーニング）を組み合わせる。

小さく無症候性の前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma 前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫） はMRIMRI（magnetic resonance imaging）経過観察でよいが、大きく症候性の病変には手術が第一選択となる³。ただし両側性という特性上、手術で聴力を失うことは反対側の聴力にすべてを依存する事態を意味するため、NF2関連の前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma 前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫） の治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） は散発例 sporadic case 散発例（sporadic case） sporadic case（散発例） 以上に慎重な個別化を要する。髄膜腫Meningioma 髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫） も手術が主体で、放射線治療は非手術適応例に温存される³。

分子標的治療molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療） として、VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）を標的とするモノクローナル抗体ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）が、進行性のNF2関連前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma 前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫） に対する全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） として使われる。176例を対象にしたシステマティックレビュー systematic review システマティックレビュー（systematic review） systematic review（システマティックレビュー） では、聴力転帰hearing outcome 聴力転帰（hearing outcome）hearing outcome（聴力転帰） が改善36%・安定46%・悪化18%、腫瘍体積tumor volume 腫瘍体積（tumor volume）tumor volume（腫瘍体積） は部分奏効 partial response, PR 部分奏効（partial response, PR） partial response, PR（部分奏効） （20%以上縮小）40%・安定50%・進行10%と報告されており、Grade3/4の重篤な有害事象は13%に生じた⁵。手術で失われれば回復しない聴力を薬物療法で温存できる可能性がある点が、NF2診療における位置づけを特徴づける。

まとめ

• 2022年の国際コンセンサスで「neurofibromatosis 2（神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型））」という病名は廃止され、現行の呼称はNF2関連schwannomatosisである。NF2という遺伝子名は変わらない。旧病名も試験・成書ではなお使われるので対応づけて覚える。
• 本症はNF2遺伝子（産物はHippo経路の腫瘍抑制蛋白 tumor suppressor protein 腫瘍抑制蛋白（tumor suppressor protein） tumor suppressor protein（腫瘍抑制蛋白） merlin）の生殖細胞系列病的バリアント germline pathogenic variant 生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant） germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント） による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） 疾患で、体細胞での第二ヒット second hit 第二ヒット（second hit） second hit（第二ヒット） により腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） する。
• 両側性の前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma 前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫） は患者の約90〜95%に存在する最も特徴的な所見で、両側性を確認すればほぼ確定できる（ほぼ全例が30歳までに発症する）。
• 髄膜腫Meningioma 髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫） （約50%）、脊髄腫瘍spinal cord tumor脊髄腫瘍（spinal cord tumor）spinal cord tumor（脊髄腫瘍）、若年性白内障juvenile cataract 若年性白内障（juvenile cataract）juvenile cataract（若年性白内障） を合併し、皮膚所見はNF1より軽度で目立たない隆起性局面 raised plaque 隆起性局面（raised plaque） raised plaque（隆起性局面） が典型。
• 診断はManchester基準 Manchester criteria Manchester基準（Manchester criteria） Manchester criteria（Manchester基準） （両側性前庭神経鞘腫bilateral vestibular schwannoma両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma）bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫）、または片側性＋家族歴・他所見の組み合わせ）による。
• NF1とは原因遺伝子 causative gene原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子）・臨床像とも別疾患であり、カフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・叢状神経線維腫plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma）plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） はNF2の特徴ではない。両側性前庭神経鞘腫bilateral vestibular schwannoma 両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma）bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫） を欠く多発性神経鞘腫 schwannoma 神経鞘腫（schwannoma） schwannoma（神経鞘腫） はschwannomatosisを考える。
• 管理は年1回のMRI経過観察が軸で、大きく症候性の腫瘍には手術、進行性の前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma 前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫） にはベバシズマブ bevacizumab ベバシズマブ（bevacizumab） bevacizumab（ベバシズマブ） による聴力温存 hearing preservation 聴力温存（hearing preservation） hearing preservation（聴力温存） を狙った全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） が選択肢になる。