神経鞘腫症

🧠 全体像：schwannomatosis（神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）症）は、多発性の神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）を生じながら両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）だけは作らないという一点で神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型）（NF2）と区別される腫瘍症候群である。原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）はSMARCB1・LZTR1で、いずれもNF2遺伝子が乗る22番染色体長腕q arm長腕（q arm）q arm（長腕）上に近接して位置するが別の遺伝子であり、この近接性が発症機序pathogenesis (mechanism of onset)発症機序（pathogenesis (mechanism of onset)）pathogenesis (mechanism of onset)（発症機序）（後述する二重の体細胞不活化）にも関わる。⚠️ 2022年の命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）改訂で用語の使われ方が大きく変わった：従来の「神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型）（NF2）」という病名は廃止され「NF2関連schwannomatosis」と呼ばれるようになり、schwannomatosisは現在、NF2関連・SMARCB1関連・LZTR1関連・22q関連の4つの遺伝学的サブタイプSubtypeサブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ）に加え、分子診断molecular diagnostics分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断）が未実施のNOS・実施しても病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）を同定できないNECを含む上位upper上位（upper）upper（上位）概念としても用いられる¹。本ノートは主に非NF2関連（SMARCB1・LZTR1関連）のschwannomatosisを扱う。臨床的には、腫瘍の大きさに比例しない慢性疼痛が主症状で、NF2関連schwannomatosisで前景に立つ難聴は目立たない。

命名法の整理（2022年改訂）

国際コンセンサス（Plotkinら、2022年）は、神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）との誤診misdiagnosis誤診（misdiagnosis）misdiagnosis（誤診）を減らし表現型の重なりを正しく反映するため、NF2とschwannomatosisの命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）を改訂し「神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型）」という用語そのものを廃止した²。

⚠️ 「schwannomatosis」という語は現在2つの意味を持つ。 NF2・SMARCB1・LZTR1・22q関連の4つの遺伝学的サブタイプSubtypeサブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ）に加え原因不明のNOS/NECを含む計6区分を包括する上位upper上位（upper）upper（上位）概念としての用法と、非NF2関連（SMARCB1・LZTR1関連）を指す狭義の用法が併存するため、どちらの意味で使われているか文脈で判断する必要がある¹。本ノートで単に「schwannomatosis」と書く場合は、NF2関連schwannomatosis（NF2）と対比される狭義の意味（SMARCB1・LZTR1関連）を指す。

病態・遺伝学

原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）はSMARCB1とLZTR1で、いずれも22番染色体長腕q arm長腕（q arm）q arm（長腕）上にNF2遺伝子と近接して位置する別の遺伝子である¹。常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）（優性）遺伝の形式をとるが浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）が40〜50%と低く（SMARCB1の方がLZTR1より浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）が高い）、罹患者の8割超で両親に既往がない¹。新生de novo新生（de novo）de novo（新生）病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）の割合はLZTR1関連で約30%、SMARCB1関連で約10%である¹。推定有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率）は約12万6千人に1人とされるが、診断の難しさから過小評価とみられる¹。

flowchart TD
    A["SMARCB1またはLZTR1の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline pathogenic variant'>生殖細胞系列病的バリアント</span>"] --> B["1回目のヒット（生殖細胞系列）"]
    B --> C["体細胞での追加変異が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schwannoma'>神経鞘腫</span>形成に必要"]
    C --> D["22番染色体上のNF2遺伝子の不活化も関与しうる"]
    D --> E["多発性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schwannoma'>神経鞘腫</span>（両側性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vestibular schwannoma'>前庭神経鞘腫</span>は通常作らない）"]
    E --> F{"どちらの遺伝子か"}
    F -->|"SMARCB1関連"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Meningioma'>髄膜腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)'>悪性末梢神経鞘腫瘍</span>の<br>リスクが上昇（放射線歴がなくても）"]
    F -->|"LZTR1関連"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Meningioma'>髄膜腫</span>の報告なし"]

⭐ 原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）でリスクプロファイルが異なる。 髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）の合併はSMARCB1関連例に限られ、LZTR1関連例では報告がない¹。悪性末梢神経鞘腫瘍MPNST悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）MPNST（悪性末梢神経鞘腫瘍）のリスクも、放射線照射歴がなくてもSMARCB1関連例で上昇する¹。多発性神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）をみたときにどちらの遺伝子が背景にあるかを推定する上で、この合併症プロファイルの違いは臨床的な手がかりになる。

臨床像

⭐ 最多の初発症状は疼痛である（限局性または びまん性）。腫瘍そのものより先に、あるいは腫瘍の大きさに比例しない慢性疼痛として現れることが多く、疼痛は腫瘍の存在部位に一致しないこともあるよくみられる併存症である¹。無症候性の腫瘤として偶発的にみつかることもある。NF2関連schwannomatosisで前景に立つ難聴・耳鳴tinnitus耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴）・平衡障害imbalance平衡障害（imbalance）imbalance（平衡障害）は、両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）を作らないため目立たない。

診断基準

診断は臨床基準と分子基準の組み合わせで行う¹。

• 臨床基準： 2個以上の非皮内性の神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）を示唆する腫瘍があり、かつ両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）が存在しないこと。
• 分子基準： LZTR1またはSMARCB1のヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）性生殖細胞系列病的バリアントgermline pathogenic variant生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant）germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント）を同定する、あるいは解剖学的に異なる2個以上の神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）症関連腫瘍に同一の体細胞病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）を認める。

⚠️ 両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）の存在は除外基準である。 これがあればNF2関連schwannomatosisの診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）を満たすため、schwannomatosis（狭義）とは診断しない¹。

flowchart TD
    A["2個以上の非皮内性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schwannoma'>神経鞘腫</span>を示唆する腫瘍"] --> B{"両側性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vestibular schwannoma'>前庭神経鞘腫</span>があるか"}
    B -->|"あり"| C["NF2関連schwannomatosisと診断"]
    B -->|"なし"| D["LZTR1・SMARCB1の生殖細胞系列<br>または多発腫瘍に共通する体細胞バリアントを検索"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を同定できるか"}
    E -->|"できる"| F["SMARCB1関連またはLZTR1関連<br>schwannomatosisと確定"]
    E -->|"できない"| G["臨床基準のみで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='working diagnosis'>暫定診断</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mosaicism'>モザイク型</span>の可能性を考慮）"]

モザイク型

生殖細胞系列モザイシズムgermline mosaicism生殖細胞系列モザイシズム（germline mosaicism）germline mosaicism（生殖細胞系列モザイシズム）（親が臨床的に非罹患でも生殖細胞にバリアントを持つ）の報告があり、その場合は同胞への再発リスクが一般集団よりわずかに高くなる¹。発端者proband発端者（proband）proband（発端者）自身が体細胞モザイシズムsomatic mosaicism体細胞モザイシズム（somatic mosaicism）somatic mosaicism（体細胞モザイシズム）を持つ場合は、子への伝達リスクが理論上の50%より低くなりうる¹。

鑑別

NF2関連schwannomatosisが最も重要な鑑別対象であり、両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）の有無という一点が実務上の分かれ目になる。多発性の神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）をみたら反射的にNF2関連と診断せず、難聴・平衡障害imbalance平衡障害（imbalance）imbalance（平衡障害）が目立たず疼痛が前景に立つ例ではschwannomatosis（SMARCB1・LZTR1関連）を積極的に鑑別に挙げる。

治療

⭐ 疼痛管理pain management疼痛管理（pain management）pain management（疼痛管理）が治療の中心で、手術を急がない。 疼痛管理pain management疼痛管理（pain management）pain management（疼痛管理）専門医または神経内科医による集学的multidisciplinary集学的（multidisciplinary）multidisciplinary（集学的）アプローチ（ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）などのカルシウムチャネルα2δリガンドalpha-2-delta ligandα2δリガンド（alpha-2-delta ligand）alpha-2-delta ligand（α2δリガンド）、アミトリプチリンamitriptylineアミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン）などの三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬））が、手術を回避したまま長期的に症状を管理する機会を提供する¹。

外科的切除は、難治性の限局性疼痛や神経脱落症状neurological deficit神経脱落症状（neurological deficit）neurological deficit（神経脱落症状）を伴う症候性腫瘍に適応となる。⚠️ ただし腫瘍を切除しても疼痛が必ず消失するとは限らないため、手術は薬物療法と並行して行い、切除の利益とリスクを個別に判断する¹。

まとめ

• schwannomatosisは多発性神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）を生じるが両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）を作らない点でNF2関連schwannomatosisと区別される。原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）はSMARCB1・LZTR1で、22番染色体上でNF2遺伝子と近接するが別の遺伝子である。
• 2022年の命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）改訂で「神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型）」という用語は廃止され「NF2関連schwannomatosis」と呼ばれるようになり、schwannomatosisはNF2・SMARCB1・LZTR1・22q関連の4つの遺伝学的サブタイプSubtypeサブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ）とNOS/NEC（原因不明）を含む上位upper上位（upper）upper（上位）概念としても使われる。
• 最多の初発症状は腫瘍の大きさに比例しない慢性疼痛で、NF2関連schwannomatosisで前景に立つ難聴は目立たない。
• 診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）は「2個以上の非皮内性神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）」＋「両側性前庭神経鞘腫vestibular schwannoma前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫）の不在」＋分子診断molecular diagnostics分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断）（LZTR1・SMARCB1の生殖細胞系列または多発腫瘍共通の体細胞バリアント）で、常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）だが浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）は40〜50%と低くモザイク型mosaicismモザイク型（mosaicism）mosaicism（モザイク型）も存在する。
• 髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）・悪性末梢神経鞘腫瘍malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)悪性末梢神経鞘腫瘍（malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)）malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)（悪性末梢神経鞘腫瘍）のリスクはSMARCB1関連例に偏る。治療は疼痛管理pain management疼痛管理（pain management）pain management（疼痛管理）を中心とした薬物療法が主体で、手術は症候性腫瘍に限る。