悪性末梢神経鞘腫瘍

🧠 全体像：悪性末梢神経鞘腫瘍 malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) 悪性末梢神経鞘腫瘍（malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)） malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)（悪性末梢神経鞘腫瘍） （MPNSTMPNST, malignant peripheral nerve sheath tumor）は、神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）とは対照的に神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1 神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型） （NF1）と切り離せない悪性腫瘍である。NF1患者では叢状型神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状型神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状型神経線維腫） という「素地」から段階的に悪性化し、NF1関連腫瘍の中で最も致死的な合併症になる。散発性のSchwann細胞 Schwann cell Schwann細胞（Schwann cell） Schwann cell（Schwann細胞） 由来腫瘍である神経鞘腫 schwannoma 神経鞘腫（schwannoma） schwannoma（神経鞘腫） がほぼ悪性化しないのと対照的に、MPNSTの約半数はNF1を背景に生じ、NF1関連例は散発例 sporadic case 散発例（sporadic case） sporadic case（散発例） より予後がさらに不良という二重の悪さを持つ。診断の幹は既知の叢状神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） の急速増大・新規または持続する疼痛・硬結induration 硬結（induration）induration（硬結） 化という臨床的な赤旗と、PET/CTPET/CT（positron emission tomography–computed tomography）でのFDGFDG（fluorodeoxyglucose）集積亢進 increased uptake 集積亢進（increased uptake） increased uptake（集積亢進） であり、治療の幹は化学療法・放射線療法への反応が乏しいため広範切除が唯一の根治手段という一点に尽きる。

⚠️ NF2（神経線維腫症2型neurofibromatosis type 2神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2）neurofibromatosis type 2（神経線維腫症2型）、両側性前庭神経鞘腫bilateral vestibular schwannoma 両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma）bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫） の原因）と混同しない。 MPNSTの病態を支えるのはNF1であり、NF2はSchwann細胞 Schwann cell Schwann細胞（Schwann cell） Schwann cell（Schwann細胞） 由来の良性腫瘍（両側性前庭神経鞘腫bilateral vestibular schwannoma両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma）bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫）・髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫））を来す別疾患である。

病態：神経線維腫からの多段階発癌

MPNSTは末梢神経またはその前駆病変 precursor lesion 前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変） （多くは叢状型神経線維腫 plexiform neurofibroma叢状型神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状型神経線維腫））から生じる悪性間葉系腫瘍 malignant mesenchymal tumor 悪性間葉系腫瘍（malignant mesenchymal tumor） malignant mesenchymal tumor（悪性間葉系腫瘍） で、Schwann細胞Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞）・神経周膜細胞perineurial cell神経周膜細胞（perineurial cell）perineurial cell（神経周膜細胞）・線維芽細胞様の多方向性分化を示す未分化紡錘形細胞 spindle cells 紡錘形細胞（spindle cells） spindle cells（紡錘形細胞） から構成される。約半数がNF1関連、残りは散発性または放射線照射後に生じる¹。

NF1患者における悪性化は単一の変異では起こらない。NF1遺伝子の生殖細胞系列＋体細胞の両アレル不活化 biallelic inactivation 両アレル不活化（biallelic inactivation） biallelic inactivation（両アレル不活化） （二段階仮説two-hit hypothesis二段階仮説（two-hit hypothesis）two-hit hypothesis（二段階仮説））だけでは良性の神経線維腫 Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma） Neurofibroma（神経線維腫） にとどまり、そこへCDKN2A欠失が加わって異型性 atypia 異型性（atypia） atypia（異型性） を示す前駆病変 precursor lesion 前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変） へ、さらにPRC2複合体PRC2 complex PRC2複合体（PRC2 complex）PRC2 complex（PRC2複合体） の構成因 etiology 成因（etiology） etiology（成因） 子（SUZ12・EEDなど）の機能喪失とTP53変異が加わって初めてMPNSTへ進展する、という多段階のモデルが確立している¹。

flowchart TD
    A["NF1遺伝子の生殖細胞系列＋体細胞不活化"] --> B["良性の（叢状型）<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Neurofibroma'>神経線維腫</span>"]
    B --> C["CDKN2A欠失が加わる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypia'>異型性</span>を示す<span class='jp-term jp-term-diagram' title='precursor lesion'>前駆病変</span><br>"]
    D --> E["PRC2構<span class='jp-term jp-term-diagram' title='etiology'>成因</span>子（SUZ12・EEDなど）の機能喪失"]
    D --> F["TP53変異の追加"]
    E --> G["H3K27me3（ヒストン三重メチル化）の発現消失"]
    F --> G
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)'>悪性末梢神経鞘腫瘍</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant peripheral nerve sheath tumor'>MPNST</span>）"]

💡 神経鞘腫schwannoma 神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫） との対比が理解の軸になる。 神経鞘腫schwannoma神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫）はSchwann細胞 Schwann cell Schwann細胞（Schwann cell） Schwann cell（Schwann細胞） だけから生じる被包性腫瘍 encapsulated tumor 被包性腫瘍（encapsulated tumor） encapsulated tumor（被包性腫瘍） で散発性なら悪性化しないのに対し、MPNSTは神経線維腫 Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma） Neurofibroma（神経線維腫） という「Schwann細胞Schwann cell Schwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞） 以外に線維芽細胞・軸索も含む腫瘍」を母地に、複数の遺伝子異常を積み重ねて生じる。同じ「末梢神経に生じる腫瘍」でも母地・悪性化リスクがまったく異なる。

臨床像

⭐ 既知の叢状型神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状型神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状型神経線維腫） を持つNF1患者で、以下のいずれかがあればMPNSTへの悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） を疑う。

• 急速な増大（数週〜数か月単位）
• 新規に出現した、または持続する疼痛
• 病変の硬結 induration 硬結（induration） induration（硬結） 化（触診で硬くなる）
• 新たな神経学的脱落症状 neurological deficit 神経学的脱落症状（neurological deficit） neurological deficit（神経学的脱落症状） （感覚・運動障害）

これらの赤旗を欠く緩徐増大する叢状神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） は、通常どおりの経過観察でよい。孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） （NF1を背景としない）MPNSTは、既存の神経に関係なく深部軟部組織 deep soft tissue 深部軟部組織（deep soft tissue） deep soft tissue（深部軟部組織） の急速増大する腫瘤として発見されることが多く、疼痛・腫脹、神経走行に沿う場合は放散痛 radiating pain 放散痛（radiating pain） radiating pain（放散痛） やしびれ numbness しびれ（numbness） numbness（しびれ） を伴う。

診断

flowchart TD
    A["NF1患者の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plexiform neurofibroma'>叢状神経線維腫</span>が<br>急速増大・新規疼痛・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='induration'>硬結</span>化"] --> B["造影MRIで局所評価"]
    A2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sporadic'>孤発性</span>の急速増大する深部<span class='jp-term jp-term-diagram' title='soft-tissue mass'>軟部腫瘤</span>"] --> B
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FDG PET/CT'>FDG-PET/CT</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='standardized uptake value'>SUV</span>を評価"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='standardized uptake value'>SUV</span>が高値か"}
    D -->|"SUV 1〜4"| E["良性病変として経過観察を継続"]
    D -->|"SUV 3〜21"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='image-guided'>画像ガイド下</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='core needle biopsy'>コア針生検</span>"]
    F --> G["組織像＋H3K27me3消失などの免疫染色"]
    G --> H["肉腫専門チームで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>を判定"]

MRIMRI（magnetic resonance imaging）では辺縁不整・内部不均一な腫瘤として描出され、周囲浮腫を伴うことが多い。FDG-PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）のSUVSUV（standardized uptake value）は良悪性の鑑別に有用で、SUVが1〜4なら良性、3〜21ならMPNSTを示唆し、感度90%超・特異度70%超が報告されている（重なる範囲があるため単独の閾値だけで確定しない）¹。確定診断は画像ガイド下 image-guided 画像ガイド下（image-guided） image-guided（画像ガイド下） コア針生検 core needle biopsy コア針生検（core needle biopsy） core needle biopsy（コア針生検） による組織診断で、線維束fascicle 線維束（fascicle）fascicle（線維束） 状の配列・部位ごとに濃淡が交代する細胞密度・柵状/ロゼット様配列・非対称な紡錘形細胞 spindle cells 紡錘形細胞（spindle cells） spindle cells（紡錘形細胞） という所見に加え、正常なら残るH3K27me3の発現消失がMPNSTを支持する診断的補助マーカーになる¹。

治療

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant peripheral nerve sheath tumor'>MPNST</span>の診断確定"] --> B["肉腫専門チームで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>を評価"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectable'>切除可能</span>か"}
    C -->|"はい"| D["2cm以上のmarginを狙う広範切除"]
    D --> E{"5cm超・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-grade (aggressive)'>高悪性度</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positive surgical margin'>断端陽性</span>か"}
    E -->|"はい"| F["放射線療法を追加"]
    E -->|"いいえ"| G["経過観察"]
    C -->|"いいえ・転移あり"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='doxorubicin'>ドキソルビシン</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ifosfamide'>イホスファミド</span>など<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic chemotherapy'>全身化学療法</span>"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='(treatment) response'>奏効</span>すれば<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>を再評価"]

唯一の根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） は広範切除である。 2cm以上のmarginを狙ったR0切除 R0 resection R0切除（R0 resection） R0 resection（R0切除） が長期治癒の中心で、切除可能性resectability 切除可能性（resectability）resectability（切除可能性） がそのまま予後を左右する¹。MPNSTは他の軟部肉腫と比べても化学療法への反応に乏しく、ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）＋イホスファミドifosfamideイホスファミド（ifosfamide）ifosfamide（イホスファミド）併用の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） はおよそ50%にとどまるため、主に転移例・切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） 例に用いる¹。放射線療法は5cm超・高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）・断端陽性positive surgical margin 断端陽性（positive surgical margin）positive surgical margin（断端陽性） など局所再発リスクが高い症例に追加するが、NF1患者は放射線感受性 radiosensitivity 放射線感受性（radiosensitivity） radiosensitivity（放射線感受性） が高く二次腫瘍 second malignancy 二次腫瘍（second malignancy） second malignancy（二次腫瘍） のリスクも念頭に置いて適応を判断する¹。MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） などRas-MAPK経路を標的とする分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） は理論的根拠があるが、現時点では主に臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） 段階にとどまる。非脂肪性軟部肉腫として承認されているパゾパニブPazopanibパゾパニブ（Pazopanib）Pazopanib（パゾパニブ）も既治療・切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） 例の選択肢になりうる。

予後

MPNSTの予後は軟部肉腫の中でも不良で、5年生存率は報告により16〜62%と幅がある²。COGのARST0332試験（MPNSTを含む小児非横紋筋肉腫軟部肉腫 non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma 非横紋筋肉腫軟部肉腫（non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma） non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma（非横紋筋肉腫軟部肉腫） 全体が対象で、MPNST単独の成績は未報告）では、リスク群別の5年全生存率 5-year overall survival5年全生存率（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存率）・無イベント生存率event-free survival 無イベント生存率（event-free survival）event-free survival（無イベント生存率） が低リスク96.2%/88.9%、中間リスクintermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク） 79.2%/65.0%、高リスク（転移例）35.5%/21.2%と大きく層別化される¹。

⚠️ NF1関連MPNSTは、同じ病期・治療でも散発例 sporadic case 散発例（sporadic case） sporadic case（散発例） より予後が不良である。 メタアナリシスmeta-analysis メタアナリシス（meta-analysis）meta-analysis（メタアナリシス） では、NF1関連例は散発例 sporadic case 散発例（sporadic case） sporadic case（散発例） と比べて全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） ハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 1.63（95%CI 1.45-1.84）、疾患特異的disease-specific 疾患特異的（disease-specific）disease-specific（疾患特異的） 死亡ハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 1.52（95%CI 1.24-1.88）と有意に高く、NF1という背景そのものが独立した予後不良因子として働く²。

まとめ

• MPNSTはNF1関連の叢状神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） を母地に、CDKN2A欠失→PRC2構成因 etiology 成因（etiology） etiology（成因） 子（SUZ12など）機能喪失・TP53変異という多段階の遺伝子異常を経て生じる悪性腫瘍で、約半数がNF1関連である。
• 神経鞘腫schwannoma 神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫） （Schwann細胞Schwann cell Schwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞） だけから生じ散発性ならほぼ悪性化しない）とは対照的に、MPNSTはNF1が最大の危険因子であり、NF1関連例は散発例 sporadic case 散発例（sporadic case） sporadic case（散発例） よりさらに予後が不良である。
• 既知の叢状神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） の急速増大・新規疼痛・硬結induration 硬結（induration）induration（硬結） 化はMPNSTへの悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） を疑う赤旗で、PET/CTのSUV（目安1〜4は良性、3〜21はMPNSTを示唆）と生検（H3K27me3発現消失）で確認する。
• 唯一の根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） は2cm以上のmarginを狙った広範切除で、化学療法（ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） ＋イホスファミド ifosfamideイホスファミド（ifosfamide） ifosfamide（イホスファミド）、奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） 約50%）は主に切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・転移例に用いる。
• COG ARST0332試験のリスク群別5年生存率は低リスク96.2%、中間リスクintermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク） 79.2%、高リスク（転移）35.5%と大きく異なる。