オシメルチニブ

🧠 全体像：オシメルチニブ osimertinib オシメルチニブ（osimertinib） osimertinib（オシメルチニブ） は、ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）・エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）という第1世代EGFR-TKITKI（tyrosine kinase inhibitor）が抱えていた2つの弱点――耐性変異resistance mutation 耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異） （T790M）に効かないことと野生型EGFRも阻害してしまうこと――を同時に解決した第3世代EGFR-TKIである。変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） EGFRに選択的に不可逆結合 irreversible binding 不可逆結合（irreversible binding） irreversible binding（不可逆結合） するため、皮疹・下痢などの正常組織由来の副作用が軽減され、中枢神経移行性CNS penetration 中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性） も高い。この設計上の優位性がFLAURA試験での第1世代との直接比較で示され、現在ではEGFR変異 EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation） EGFR mutation（EGFR変異） 陽性NSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）の一次治療の第一選択という地位を確立している。

薬効群の中での位置づけ

EGFR-TKIは耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） への対応で世代が進んだ。

⭐ 「変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） を選んで狙う」という選択性の高さが、有効性と忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） の両方を同時に押し上げた点がオシメルチニブ osimertinib オシメルチニブ（osimertinib） osimertinib（オシメルチニブ） の核心。 第1世代は野生型・変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） を区別せずEGFRを阻害するため皮膚・消化管への影響が強く出るが、オシメルチニブosimertinib オシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ） は変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） への親和性が野生型よりはるかに高く、同程度以上の抗腫瘍効果 antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect） antitumor effect（抗腫瘍効果） を保ちながら正常組織への影響を抑えている。

機序

flowchart TD
    A["EGFR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span><br>（exon19欠失・L858R）±T790M<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mutation'>耐性変異</span>"] --> B["EGFRチロシンキナーゼが<br>恒常的に活性化"]
    B --> C["下流のRAS-MAPK/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>-AKT経路が持続的にON"]
    C --> D["腫瘍細胞の異常増殖・アポトーシス抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osimertinib'>オシメルチニブ</span>がEGFRの<br>システイン797残基に共有結合"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>EGFR（exon19欠失・L858R・T790M）を<br>不可逆的に阻害"]
    E -.->|"野生型EGFRへの親和性は<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>の約9分の1と低い"| G["正常組織（皮膚・腸管）への影響が<br>第1世代より軽減"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]

💡 不可逆結合irreversible binding 不可逆結合（irreversible binding）irreversible binding（不可逆結合） （共有結合）であることが、可逆的な第1世代との決定的な違い。 一度結合すると新しいEGFR分子が合成されるまで阻害が持続するため、効果の持続性が高い。加えて中枢神経系への移行性 penetration 移行性（penetration） penetration（移行性） が高く、脳転移・軟膜転移leptomeningeal metastasis 軟膜転移（leptomeningeal metastasis）leptomeningeal metastasis（軟膜転移） を伴う症例でも病勢コントロール disease control 病勢コントロール（disease control） disease control（病勢コントロール） に寄与する。

薬物動態

主にCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）で代謝され、1日1回投与で安定した血中濃度が得られる（食事の有無を問わず服用可能）。中枢神経系への移行性 penetration 移行性（penetration） penetration（移行性） が第1世代・第2世代EGFR-TKIより高いとされ、脳転移巣でも有効な薬物濃度 drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度） が得られやすい点が臨床的な特徴になる。

適応

用法・用量

80 mgを1日1回、食事の有無を問わず経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。術後補助療法postoperative adjuvant therapy 術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） では最長3年間継続する¹。実際の投与期間・併用薬の組み合わせは病期・術後補助か進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） 治療かで異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：明確な禁忌の設定はない（添付文書上「なし」）¹
• ⚠️ QT延長：QTcQTc（corrected QT interval） 500 msec超が1.1%に報告されており、定期的な心電図・電解質モニタリングが推奨される¹
• ⚠️ 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）/肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）：投与例の4%に発現し、重症度に応じて永久中止が必要になることがある¹
• ⚠️ 重症皮膚障害severe cutaneous adverse reaction重症皮膚障害（severe cutaneous adverse reaction）severe cutaneous adverse reaction（重症皮膚障害）：皮膚血管炎 cutaneous vasculitis皮膚血管炎（cutaneous vasculitis） cutaneous vasculitis（皮膚血管炎）、Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症toxic epidermal necrolysis, TEN 中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis, TEN）toxic epidermal necrolysis, TEN（中毒性表皮壊死症） などの報告がある（まれ）¹

副作用

まとめ

• オシメルチニブosimertinib オシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ） は、第1世代EGFR-TKI（ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）・エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ））の弱点であったT790M耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） への無効性と野生型EGFR阻害による副作用を、変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） 選択的な不可逆結合 irreversible binding 不可逆結合（irreversible binding） irreversible binding（不可逆結合） で同時に解決した第3世代EGFR-TKIである。
• FLAURA試験で第1世代との比較において無増悪生存期間 progression-free survival, PFS無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間）・全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） の両方で優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） が示され、現在はEGFR変異 EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation） EGFR mutation（EGFR変異） 陽性NSCLC一次治療の第一選択となっている。
• 適応は一次治療だけでなく、術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）、ステージStage ステージ（Stage）Stage（ステージ） III非切除例の化学放射線療法 chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy） chemoradiotherapy（化学放射線療法） 後の地固め維持療法 consolidation maintenance therapy 地固め維持療法（consolidation maintenance therapy） consolidation maintenance therapy（地固め維持療法） にも拡大している。
• 用法は80 mg 1日1回経口。禁忌の明記はないが、QT延長・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・重症皮膚障害severe cutaneous adverse reaction 重症皮膚障害（severe cutaneous adverse reaction）severe cutaneous adverse reaction（重症皮膚障害） への注意が必要。
• 血球減少、下痢、皮疹が高頻度にみられる一方、皮膚・消化器への影響は第1世代TKIより軽減されている。