ギルテリチニブ

🧠 全体像：ギルテリチニブは、ミドスタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）（第1世代・多標的型）に続く第2世代・選択的FLT3阻害薬であり、両者の対比が理解の軸になる。ミドスタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）が「新規診断例の化学療法に上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）する併用薬」だったのに対し、ギルテリチニブは再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）にFLT3阻害薬単剤として投与するという、まったく異なる臨床場面で有効性が証明された。標的をFLT3（ITD・TKD）とKITにほぼ絞り込んだ選択性の高さが奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）の向上に寄与する一方、急性前骨髄球性白血病acute promyelocytic leukemia, APL急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病）分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）に似た「分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）」という、FLT3阻害薬に特有の枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）を背負う薬でもある。

薬効群の中での位置づけ

FLT3阻害薬は世代と標的の広さ、承認された臨床場面で使い分けられる。

⭐ 「初回治療に上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）するミドスタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）」と「再発後に単剤で使うギルテリチニブ」という臨床場面の違いこそが、両薬を混同しないための最大の手がかりになる。 ADMIRAL試験は化学療法未施行の新規診断例ではなく、既に治療歴のある再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）を対象にギルテリチニブ単剤とサルベージsalvageサルベージ（salvage）salvage（サルベージ）化学療法を比較した試験であり（371例を2:1で無作為化randomized無作為化（randomized）randomized（無作為化））²、ミドスタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）のRATIFY試験（新規診断例での化学療法併用）とは対象患者集団も投与デザインも異なる。

機序

flowchart TD
    A["FLT3遺伝子変異<br>（ITD＝縦列重複、TKD＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase domain'>キナーゼドメイン</span>点変異）"] --> B["FLT3<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体チロシンキナーゼ</span>が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-independent'>リガンド非依存的</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>"]
    B --> C["下流のRAS-MAPK/PI3K-AKT/STAT5経路が持続的にON"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloblasts'>骨髄芽球</span>の異常増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation block'>分化ブロック</span>"]
    E["ギルテリチニブが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>に結合"] --> F["FLT3（ITD・TKD）を選択的に阻害"]
    E --> G["KITも阻害するが標的はほぼこの2つに限定"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断→増殖停止・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    F --> I["芽球の急激な分化が誘導される"]
    I --> J["⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation syndrome'>分化症候群</span>：サイトカイン放出・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span><br>→発熱・呼吸困難・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary infiltrate'>肺浸潤</span>・胸水・低血圧"]

💡 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）は「FLT3シグナルが深く遮断された結果、芽球が一斉に分化する」ことで説明される病態である。 ミドスタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）のように標的が広く分散していないぶん、ギルテリチニブではFLT3遮断がより深く芽球に効くと考えられており、急激な分化に伴うサイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS)サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群）様の病態が起こりうる——という理解の筋道で覚えると、枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）の位置づけがつながる（ただし「選択性の高さが分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）を増やす」という因果関係bidirectional causal relationship因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係）そのものが臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）で直接示されているわけではない）。

適応

FLT3変異陽性の再発又は難治性急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）の成人患者¹³。急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）の初回治療（寛解導入・地固め療法consolidation therapy地固め療法（consolidation therapy）consolidation therapy（地固め療法））への適応は持たない点がミドスタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）と対照的である。

用法・用量

1日1回120 mgを経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する（1日200 mgを超えない）¹³。血球算定blood cell count血球算定（blood cell count）blood cell count（血球算定）・血液生化学検査（クレアチンキナーゼcreatine kinase (CK)クレアチンキナーゼ（creatine kinase (CK)）creatine kinase (CK)（クレアチンキナーゼ）を含む）を投与開始前、開始後1か月間は少なくとも週1回、2か月目は隔週、以降は月1回の頻度で確認する¹。心電図は投与開始前・サイクル1の8日目と15日目・その後2サイクルの開始前に測定しQT間隔QT intervalQT間隔（QT interval）QT interval（QT間隔）を確認する¹。実際の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）は有害事象・QTccorrected QT intervalQTc（corrected QT interval）corrected QT interval（QTc）F延長の程度に応じて行うため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：ギルテリチニブまたは賦形剤への過敏症¹
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）：分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）。 治療しなければ致死的・生命を脅かしうる。投与開始後1日〜82日と幅広い時期に発症しうる。発熱・呼吸困難・低酸素血症・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）・胸水・心嚢液貯留pericardial effusion心嚢液貯留（pericardial effusion）pericardial effusion（心嚢液貯留）・急激な体重増加・末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫）・低血圧・腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）を呈する。臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）では319例中3%に発現し、疑ったら直ちにコルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）（デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）等）と血行動態モニタリングを開始する¹。日本の添付文書は「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）」項目を緊急対応可能な施設・専門医のもとでの投与という一般的な内容にとどめ、分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）そのものは「臨床使用に基づく情報」の項に記載するという米国添付文書との構成の違いがある³
• ⚠️ QT間隔QT intervalQT間隔（QT interval）QT interval（QT間隔）延長。 治療中QTccorrected QT intervalQTc（corrected QT interval）corrected QT interval（QTc）Fが著明に延長した場合は休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量を要する。日本の重大な副作用発現率は5.7%³
• 可逆性後白質脳症症候群PRES可逆性後白質脳症症候群（PRES）PRES（可逆性後白質脳症症候群）の報告があり、痙攣・意識障害・視覚異常visual disturbance視覚異常（visual disturbance）visual disturbance（視覚異常）が出現したら画像評価を検討する
• 妊娠可能な患者には投与中・投与後の避妊が必要

副作用

まとめ

• ミドスタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）（第1世代・多標的型・新規診断例への併用）に続く第2世代・選択的FLT3阻害薬で、標的をFLT3（ITD・TKD）とKITに絞り込んでいる。
• 再発・難治性FLT3変異陽性AMLへの単剤療法という、ミドスタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）とは異なる臨床場面で有効性が証明された。ADMIRAL試験では全生存期間overall survival, OS全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間）中央値がサルベージsalvageサルベージ（salvage）salvage（サルベージ）化学療法の5.6か月に対し9.3か月（HR 0.64、P<0.001）、完全寛解＋部分的血液学的回復を伴う完全寛解（CR/CRh）率が34.0% vs 15.3%であった。
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）：分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）。 発熱・呼吸困難・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）・胸水・低血圧などを呈し治療しなければ致死的。疑えば直ちにコルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）と血行動態モニタリングを開始する。日本の添付文書では「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）」項目自体は専門医・専門施設での投与を求める一般的な内容で、分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）の詳細は別項に記載される。
• QT間隔QT intervalQT間隔（QT interval）QT interval（QT間隔）延長のリスクがあり、定期的な心電図モニタリングが用法・用量に組み込まれている。
• 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）は「FLT3遮断が深く効いて芽球が一斉に分化する」病態として理解すると覚えやすい（選択性の高さが原因だと直接証明されているわけではない）。