ギルテリチニブ

🧠 全体像：ギルテリチニブ gilteritinib ギルテリチニブ（gilteritinib） gilteritinib（ギルテリチニブ） は、ミドスタウリンmidostaurinミドスタウリン（midostaurin）midostaurin（ミドスタウリン）（第1世代・多標的型）に続く第2世代・選択的FLT3阻害薬 FLT3 inhibitorFLT3阻害薬（FLT3 inhibitor） FLT3 inhibitor（FLT3阻害薬）であり、両者の対比が理解の軸になる。ミドスタウリンmidostaurin ミドスタウリン（midostaurin）midostaurin（ミドスタウリン） が「新規診断例の化学療法に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する併用薬」だったのに対し、ギルテリチニブgilteritinib ギルテリチニブ（gilteritinib）gilteritinib（ギルテリチニブ） は再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） にFLT3阻害薬 FLT3 inhibitor FLT3阻害薬（FLT3 inhibitor） FLT3 inhibitor（FLT3阻害薬） 単剤として投与するという、まったく異なる臨床場面で有効性が証明された。標的はFLT3（ITD・TKD）とAXLで、正常造血に必須のKITへの阻害は変異FLT3より2桁弱い——という選択性の高さが第1世代との違いであり、一方で急性前骨髄球性白血病acute promyelocytic leukemia, APL 急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病） 分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） に似た「分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）」という、FLT3阻害薬FLT3 inhibitor FLT3阻害薬（FLT3 inhibitor）FLT3 inhibitor（FLT3阻害薬） に特有の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （米国では枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））を背負う薬でもある。

薬効群の中での位置づけ

FLT3阻害薬FLT3 inhibitor FLT3阻害薬（FLT3 inhibitor）FLT3 inhibitor（FLT3阻害薬） は世代と標的の広さ、承認された臨床場面で使い分けられる。

⭐ 「初回治療に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） するミドスタウリン midostaurinミドスタウリン（midostaurin） midostaurin（ミドスタウリン）」と「再発後に単剤で使うギルテリチニブ gilteritinibギルテリチニブ（gilteritinib） gilteritinib（ギルテリチニブ）」という臨床場面の違いこそが、両薬を混同しないための最大の手がかりになる。 ADMIRAL試験は化学療法未施行の新規診断例ではなく、既に治療歴のある再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） を対象にギルテリチニブ gilteritinib ギルテリチニブ（gilteritinib） gilteritinib（ギルテリチニブ） 単剤とサルベージ化学療法 salvage chemotherapy サルベージ化学療法（salvage chemotherapy） salvage chemotherapy（サルベージ化学療法） を比較した試験であり（371例を2:1で無作為化 randomized無作為化（randomized） randomized（無作為化））⁴、ミドスタウリンmidostaurin ミドスタウリン（midostaurin）midostaurin（ミドスタウリン） のRATIFY試験（新規診断例での化学療法併用）とは対象患者集団も投与デザインも異なる。

機序

flowchart TD
    A["FLT3遺伝子変異<br>（ITD＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='internal tandem duplication'>縦列重複</span>、TKD＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase domain'>キナーゼドメイン</span>点変異）"] --> B["FLT3<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体チロシンキナーゼ</span>が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-independent'>リガンド非依存的</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>"]
    B --> C["下流のRAS-MAPK/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>-AKT/STAT5経路が持続的にON"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloblasts'>骨髄芽球</span>の異常増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation block'>分化ブロック</span>"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gilteritinib'>ギルテリチニブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>に結合"] --> F["FLT3（ITD・TKD）を選択的に阻害"]
    E --> G["AXLも阻害する（IC50は変異FLT3の約20倍）<br>正常造血に必須のKITへの阻害は変異FLT3より2桁弱い<br>（高用量では部分的な阻害が起こりうる）"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    F --> I["芽球の急激な分化が誘導される"]
    I --> J["⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation syndrome'>分化症候群</span>：サイトカイン放出・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span><br>→発熱・呼吸困難・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary infiltrate'>肺浸潤</span>・胸水・低血圧"]

💡 分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） は「FLT3シグナルが深く遮断された結果、芽球が一斉に分化する」ことで説明される病態である。 ミドスタウリンmidostaurin ミドスタウリン（midostaurin）midostaurin（ミドスタウリン） のように標的が広く分散していないぶん、ギルテリチニブgilteritinib ギルテリチニブ（gilteritinib）gilteritinib（ギルテリチニブ） ではFLT3遮断がより深く芽球に効くと考えられており、急激な分化に伴うサイトカイン放出症候群 cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)） cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） 様の病態が起こりうる——という理解の筋道で覚えると、枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の位置づけがつながる（ただし「選択性の高さが分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） を増やす」という因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） そのものが臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で直接示されているわけではない）。

⚠️ KITへの選択性は「骨髄抑制が起きない」という意味ではない。 健常ドナー骨髄の前駆細胞アッセイで造血への影響が乏しいのは前臨床 preclinical 前臨床（preclinical） preclinical（前臨床） の所見であり、しかも原著はその段落を「in vitro のIC50が102 nMであっても、生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） の非常に高い用量ではc-Kitの部分的な阻害が起こりうる」という留保で閉じている——同じ論文が「この受容体は部分的な阻害でも骨髄抑制に寄与しうる」とも書いており、「KITを阻害しない」と言い切れる記述ではない²。実際に日本の電子添文は骨髄抑制を重大な副作用の筆頭に置き、血小板減少27.2%・貧血23.2%・好中球減少18.7%・発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症） 15.9%の頻度を挙げている⁵。再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） では白血病そのものによる血球減少も重なる。

適応

FLT3変異陽性の再発又は難治性急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）³⁵¹。急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）の初回治療（寛解導入・地固め療法consolidation therapy地固め療法（consolidation therapy）consolidation therapy（地固め療法））への適応は持たない点がミドスタウリンmidostaurinミドスタウリン（midostaurin）midostaurin（ミドスタウリン）と対照的である。

• EU：「単剤療法monotherapy 単剤療法（monotherapy）monotherapy（単剤療法） として」FLT3遺伝子変異を有する成人の再発・難治性AMLに用いる（併用は適応の文言に入っていない）¹
• 米国：FDAFDA（Food and Drug Administration）承認検査でFLT3変異が検出された成人の再発・難治性AML³
• 日本：効能・効果は「再発又は難治性のFLT3遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病 acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML） acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）」で、成人という限定は効能・効果ではなく用法・用量（「通常、成人には」）の側に置かれている。承認された体外診断 in vitro diagnostics 体外診断（in vitro diagnostics） in vitro diagnostics（体外診断） 薬でFLT3遺伝子変異陽性を確認してから投与する⁵

いずれの地域も小児での有効性・安全性は確立していない（EUは18歳未満のデータなし、日本は小児等を対象とした臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） を実施していない）¹⁵。

用法・用量

開始用量starting dose 開始用量（starting dose）starting dose（開始用量） は3極とも120 mg（40 mg錠3錠）を1日1回経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） である³⁵¹。効果の発現は遅れることがあり、病勢進行disease progression 病勢進行（disease progression）disease progression（病勢進行） や忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） できない毒性が無ければ少なくとも6か月の継続が推奨される（米国・EU）³¹。

⚠️ 「1日200 mgを超えない」は日本の用法・用量の上限規定であって、米国の添付文書には増量そのものの規定が無い。 増量の条件（日本＝4週間で効果がみられない、EU＝4週間でCRcが得られない）と上限の書き方は地域ごとに違うので、まとめて「120 mg、上限200 mg」と平坦化しない。

休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量の目安は、QTcFQTcF（Fridericia-corrected QT interval (QTcF)）が500 msecを超えたら休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）し、480 msec以下またはベースライン＋30 msec以内に回復してから1段階減量して再開する（日本は「480 msec以下又はベースラインに回復するまで休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）」）³¹⁵。サイクル1の8日目に30 msecを超える延長を認めたら9日目に心電図で確認し、確認されれば80 mgへの減量を考慮する（米国・EU）³¹。EUでは造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の1週間前に休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し、生着engraftment 生着（engraftment）engraftment（生着） が得られ、グレード2以上の急性移植片対宿主病 graft-versus-host disease, GVHD 移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD） graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病） が無く、CRcであることを条件に移植30日後から再開できる¹。

禁忌・注意

• 禁忌：3極とも有効成分active ingredient 有効成分（active ingredient）active ingredient（有効成分） （ギルテリチニブgilteritinibギルテリチニブ（gilteritinib）gilteritinib（ギルテリチニブ））または添加剤への過敏症だけで、それ以外の禁忌は挙がっていない。米国はこれに「臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） でアナフィラキシー反応が観察されている」と付記する³¹⁵
• ⚠️ 分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） （米国は枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））。 治療しなければ致死的・生命を脅かしうる。投与開始後1日〜82日と幅広い時期に発症しうる。発熱・呼吸困難・低酸素血症・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）・胸水・心嚢液貯留pericardial effusion心嚢液貯留（pericardial effusion）pericardial effusion（心嚢液貯留）・急激な体重増加・末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫）・低血圧・腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） を呈する。米国の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） 集団319例では3%（EUの同じ集団の表では3.4%、うちグレード3以上2.2%）に発現した。疑ったら直ちにデキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） 10 mgを12時間ごと静注（または等価量の他のコルチコステロイド corticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids） corticosteroids（コルチコステロイド））し血行動態モニタリング hemodynamic monitoring 血行動態モニタリング（hemodynamic monitoring） hemodynamic monitoring（血行動態モニタリング） を開始する。症状消失後に漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） するが最低3日間は投与する——早期に中止すると再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しうる。コルチコステロイドcorticosteroids コルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド） 開始後48時間を超えて重度の徴候・症状が続く場合は本剤を休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する³¹
• ⚠️ 3極で「どこに書かれているか」が違う。 日本の電子添文の「1. 警告warnings警告（warnings）warnings（警告）」は緊急対応可能な施設・専門医のもとでの投与という一般的な内容にとどまり、分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） は「11.2 その他の副作用」の頻度不明欄に「急性前骨髄球性白血病acute promyelocytic leukemia, APL 急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病） 分化症候群 differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群）」として挙がるほか、「15.1 臨床使用に基づく情報」に海外第Ⅰ/Ⅱ相試験で白血病細胞 leukemic cell 白血病細胞（leukemic cell） leukemic cell（白血病細胞） の分化を伴う発熱・低血圧が認められた症例報告が記載されている⁵。EUには枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） という様式が無く、4.4の特別な警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として同じ内容を扱う¹
• ⚠️ QT延長。 米国では317例中1%がQTcF>500 msec、7%がベースラインから60 msecを超える延長を示した。QTcFが500 msecを超えたら休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）して減量再開する。低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）・低マグネシウム血症hypomagnesemia 低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症） はリスクを高めるので投与前・投与中に補正する。日本の重大な副作用としての発現率は5.7%、EUの4.8では心電図QT延長8.8%（グレード3以上2.5%）³⁵¹
• ⚠️ 可逆性後白質脳症症候群posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)可逆性後白質脳症症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)）posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)（可逆性後白質脳症症候群）（PRES）。 米国319例中1%（症状は痙攣・意識障害）、EUでは0.6%。EU・日本はさらに頭痛・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・視覚障害visual disturbance 視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害） を症状として挙げる。米国・EUはMRIMRI（magnetic resonance imaging）を優先した頭部画像で確認するとしており、3極とも発症したら投与を中止する（経過観察や減量ではない）³¹⁵
• ⚠️ 膵炎（米国・EU）。 米国では319例中4%。徴候・症状が出たら評価し、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） して回復後に80 mg（EUは減量用量）で再開する³¹。日本の電子添文には「膵炎」の語が文書全体で1回も出てこない（アミラーゼamylase アミラーゼ（amylase）amylase（アミラーゼ） 増加が「その他の副作用」の臨床検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） の欄に挙がるのみ）⁵
• ⚠️ 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）（日本）。 日本の電子添文は重大な副作用として0.4%で挙げ、咳嗽・呼吸困難・発熱等の臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） を観察し、疑われたら投与を中止して副腎皮質ホルモン adrenocortical hormone 副腎皮質ホルモン（adrenocortical hormone） adrenocortical hormone（副腎皮質ホルモン） 剤等の処置を行うとする。米国添付文書は全文に interstitial の語を持たず、EUも動物毒性試験の間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） として触れるのみで、いずれも副作用一覧には挙げていない⁵³¹
• 妊娠・避妊：胚・胎児毒性 embryo-fetal toxicity 胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity） embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性） があり、妊娠可能な女性は投与中および最終投与後6か月間、妊娠可能な女性を相手とする男性は投与中および最終投与後4か月間の避妊が必要（日本はバリア法 barrier method バリア法（barrier method） barrier method（バリア法） を明示）。授乳は避ける（米国は最終投与後2か月間）³⁵

副作用

⚠️ 同じ319例の集団でも、米国とEUで並ぶ数字が違う。 米国添付文書は「粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）」「浮腫」「筋肉痛/関節痛」のようにグループ用語で集計するのに対し、EUの4.8は基本語ごとに載せるため、たとえば末梢性浮腫 peripheral edema 末梢性浮腫（peripheral edema） peripheral edema（末梢性浮腫） 24.1%・筋肉痛12.5%・関節痛12.5%、逆に検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） 異常はALT上昇82.1%・AST上昇80.6%・ALPALP（alkaline phosphatase）上昇68.7%・CPK上昇53.9%と、米国の「トランスアミナーゼ上昇transaminase elevation トランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation）transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇） 51%」より高い数字が並ぶ³¹。どちらかが誤りなのではなく数え方が違うので、出典を書かずに混ぜて並べない。

まとめ

• ミドスタウリンmidostaurinミドスタウリン（midostaurin）midostaurin（ミドスタウリン）（第1世代・多標的型・新規診断例への併用）に続く第2世代・選択的FLT3阻害薬 FLT3 inhibitorFLT3阻害薬（FLT3 inhibitor） FLT3 inhibitor（FLT3阻害薬）で、標的はFLT3（ITD・TKD）とAXL。KITへの阻害が変異FLT3より2桁弱い点が第1世代との違いだが、原著自身が高用量での部分的なKIT阻害の可能性を留保しており、臨床では骨髄抑制が重大な副作用として残る。
• 再発・難治性FLT3変異陽性AMLへの単剤療法という、ミドスタウリンmidostaurin ミドスタウリン（midostaurin）midostaurin（ミドスタウリン） とは異なる臨床場面で有効性が証明された。ADMIRAL試験では全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） 中央値がサルベージ化学療法 salvage chemotherapy サルベージ化学療法（salvage chemotherapy） salvage chemotherapy（サルベージ化学療法） の5.6か月に対し9.3か月（HR 0.64、P<0.001）、完全寛解complete remission 完全寛解（complete remission）complete remission（完全寛解） ＋部分的血液学的回復を伴う完全寛解 complete remission 完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解） （CR/CRh）率が34.0% vs 15.3%であった。
• 分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） （米国は枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））。 発熱・呼吸困難・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）・胸水・低血圧などを呈し治療しなければ致死的。疑えば直ちにデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 10 mgを12時間ごと静注し血行動態モニタリング hemodynamic monitoring 血行動態モニタリング（hemodynamic monitoring） hemodynamic monitoring（血行動態モニタリング） を開始し、最低3日間は続ける。日本の電子添文では「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）」項目自体は専門医・専門施設での投与を求める一般的な内容で、分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） は「その他の副作用」の頻度不明欄と「臨床使用に基づく情報」に置かれている。
• PRESは中止、膵炎とQTcF>500 msecは休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量という対応の違いを押さえる。QT延長には心電図（投与前・サイクル1の8日目と15日目・以降）と電解質補正 electrolyte correction 電解質補正（electrolyte correction） electrolyte correction（電解質補正） が用法・用量に組み込まれている。
• 開始用量starting dose 開始用量（starting dose）starting dose（開始用量） は3極とも120 mg1日1回だが、増量規定は地域差がある（日本・EUは4週間で効果が無ければ200 mgへ、米国は増量の規定なし）。
• 分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） は「FLT3遮断が深く効いて芽球が一斉に分化する」病態として理解すると覚えやすい（選択性の高さが原因だと直接証明されているわけではない）。