アザシチジン

🧠 全体像：アザシチジン Azacitidine アザシチジン（Azacitidine） Azacitidine（アザシチジン） はシチジンのピリミジンヌクレオシド類似体 pyrimidine nucleoside analog ピリミジンヌクレオシド類似体（pyrimidine nucleoside analog） pyrimidine nucleoside analog（ピリミジンヌクレオシド類似体） で、DNADNA（deoxyribonucleic acid）に取り込まれてDNAメチルトランスフェラーゼを不可逆的に阻害する「低メチル化薬hypomethylating agent 低メチル化薬（hypomethylating agent）hypomethylating agent（低メチル化薬） （脱メチル化demethylation 脱メチル化（demethylation）demethylation（脱メチル化） 薬）」の代表格である。がん抑制遺伝子tumor suppressor gene がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子） など沈黙化した遺伝子の発現を回復させるエピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） な機序と、急速に分裂する異常造血細胞への直接的な細胞毒性 cytotoxicity細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性）という2つの顔を持つ。適応は骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） （MDSMDS, myelodysplastic syndrome）が土台だが、小児の若年性骨髄単球性白血病 juvenile myelomonocytic leukemia 若年性骨髄単球性白血病（juvenile myelomonocytic leukemia） juvenile myelomonocytic leukemia（若年性骨髄単球性白血病） （JMML）にも独自の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） を持つ点が本剤の特徴で、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） （HSCTHSCT, hematopoietic stem cell transplantation）前の腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） 減量、あるいはKRAS体細胞変異somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異） 例では単独投与のみで長期寛解 long-term remission 長期寛解（long-term remission） long-term remission（長期寛解） に至ることさえある。

薬効群の中での位置づけ

B31（抗がん薬I：代謝拮抗薬 Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites） Antimetabolites（代謝拮抗薬））のうち、アザシチジンAzacitidine アザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン） は核酸代謝を直接妨げるのではなくエピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） な遺伝子発現の異常を是正するという点で、シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）など古典的な代謝拮抗薬 Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites） Antimetabolites（代謝拮抗薬） と一線を画す。

⭐ 同じ「アザシチジンAzacitidineアザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン）」でも、注射剤（ビダーザ）と経口剤（オヌレグ）は承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） が異なる別製剤として扱われる。 注射剤はMDSと小児JMMLが適応、経口剤はAMLの維持療法という住み分けである¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Azacitidine'>アザシチジン</span>を投与"] --> B["リン酸化を受けヌクレオチドへ活性化"]
    B --> C["主に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>へ、一部<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>へ取り込まれる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>に取り込まれた分子が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>メチル<br>トランスフェラーゼを不可逆的に阻害"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor suppressor gene'>がん抑制遺伝子</span>など沈黙化した<br>遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypomethylation'>低メチル化</span>"]
    E --> F["分化・増殖に関わる遺伝子発現が回復"]
    C --> G["急速に分裂する異常造血細胞への<br>直接的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxicity'>細胞毒性</span>"]
    F --> H["造血細胞の異常な増殖・分化異常を是正"]
    G --> H

💡 低メチル化hypomethylation 低メチル化（hypomethylation）hypomethylation（低メチル化） とDNAへの直接細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） は、どちらも同じ「DNAへの取り込み」から派生する2つの効果であり、二者択一ではなく併存する。臨床用量clinical dose 臨床用量（clinical dose）clinical dose（臨床用量） がどちらの機序をどれだけ意図しているかは添付文書の作用機序の記載からは読み取れない。

適応

💡 JMMLはHSCTが唯一の根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） になる患者がほとんどだが、アザシチジンAzacitidine アザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン） は「移植までの橋渡し」だけでなく、KRAS変異例という特定のサブグループでは移植を経ずに長期寛解 long-term remission 長期寛解（long-term remission） long-term remission（長期寛解） へ到達しうる唯一の薬剤という位置づけを持つ³。

用法・用量

成人MDSでは75mg/m2を皮下または静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） で7日間連日投与し、28日ごとに反復する（2サイクル後に効果不十分なら100mg/m2へ増量可）。JMMLでは体重・年齢で用量が分かれ、1歳未満または10kg未満は2.5mg/kg、それ以上は75mg/m2を静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） で7日間連日、28日サイクルを最低3〜最大6サイクル行う²。実際の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：進行した悪性肝腫瘍、アザシチジンAzacitidine アザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン） またはマンニトール mannitol マンニトール（mannitol） mannitol（マンニトール） への過敏症²
• ⚠️ 腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） は致死的になりうる。 腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） が多い患者では特に投与初期の電解質・腎機能モニタリングが必須²
• 妊娠中は胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） のリスクがあり、投与中・投与後は適切な避妊が必要
• 既存の肝疾患患者 hepatic patients 肝疾患患者（hepatic patients） hepatic patients（肝疾患患者） では血清酵素上昇の頻度が高まる（最大16%）ため肝機能を各サイクル前に監視する¹

副作用

まとめ

• DNAメチルトランスフェラーゼを阻害する低メチル化薬 hypomethylating agent低メチル化薬（hypomethylating agent） hypomethylating agent（低メチル化薬）。エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） な遺伝子発現是正と、急速分裂細胞への直接細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） の2つの機序を持つ。
• 適応は成人MDSが土台だが、生後1か月以上の新規診断JMMLにも独自の承認適応 authorized indications承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応）があり、注射剤（ビダーザ）と経口剤（オヌレグ、AML維持療法）は承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） が異なる別製剤である。
• JMMLでは移植前の腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） 減量（ブリッジングbridgingブリッジング（bridging）bridging（ブリッジング））に加え、KRAS体細胞変異somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異） 例では単独投与だけで長期寛解 long-term remission 長期寛解（long-term remission） long-term remission（長期寛解） が得られることがある。
• 骨髄抑制・注射部位反応が高頻度、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） は稀だが致死的になりうるため電解質・腎機能の監視が要る。
• 既存の肝疾患患者 hepatic patients 肝疾患患者（hepatic patients） hepatic patients（肝疾患患者） では血清酵素上昇のリスクが高く、各サイクル前の肝機能モニタリングが必要。