皮膚悪性黒色腫の病型・臨床徴候・予後因子

🧠 全体像：皮膚悪性黒色腫 cutaneous melanoma 皮膚悪性黒色腫（cutaneous melanoma） cutaneous melanoma（皮膚悪性黒色腫） はメラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） 由来の悪性腫瘍で、早期からリンパ行性 lymphaticリンパ行性（lymphatic） lymphatic（リンパ行性）・血行性転移hematogenous metastasis 血行性転移（hematogenous metastasis）hematogenous metastasis（血行性転移） を来し得る。診療の軸は、変化する病変を完全切除生検 excisional biopsy 完全切除生検（excisional biopsy） excisional biopsy（完全切除生検） で診断し、Breslow厚Breslow thickness Breslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚） と潰瘍、リンパ節・遠隔転移から病期を決め、手術と免疫・分子標的治療molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療） を組み合わせることである。

臨床的な見つけ方

ABCDEと他と異なる病変

同一患者の他の母斑と明らかに違う「醜いアヒルの子徴候ugly duckling sign醜いアヒルの子徴候（ugly duckling sign）ugly duckling sign（醜いアヒルの子徴候）」、新生病変、出血・潰瘍も重視する。無色素性悪性黒色腫amelanotic melanoma 無色素性悪性黒色腫（amelanotic melanoma）amelanotic melanoma（無色素性悪性黒色腫） は赤色・肌色となり、ABCDEの色調基準から外れる。

結節型nodular type 結節型（nodular type）nodular type（結節型） ではEFG、すなわち隆起、硬い（firm）、増大が有用である。直径6 mm以下でも、急速な垂直増大を見逃さない。

主要病型

爪部では幅が増す縦走色素帯 longitudinal melanonychia縦走色素帯（longitudinal melanonychia） longitudinal melanonychia（縦走色素帯）、色むら、爪郭nailfold 爪郭（nailfold）nailfold（爪郭） へ色素が広がるHutchinson徴候 Hutchinson signHutchinson徴候（Hutchinson sign） Hutchinson sign（Hutchinson徴候）、爪甲nail plate 爪甲（nail plate）nail plate（爪甲） 破壊を評価する。外傷や血腫と決めつけず、経時変化evolution 経時変化（evolution）evolution（経時変化） を確認する。

診断と病理報告

疑わしい病変は原則として、1〜3 mm程度の狭い臨床マージン margin マージン（margin） margin（マージン） で皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） まで含む完全切除生検 excisional biopsy 完全切除生検（excisional biopsy） excisional biopsy（完全切除生検） を行う。大きな顔面・末端・爪病変nail lesion 爪病変（nail lesion）nail lesion（爪病変） など完全切除が困難な場合は、最も疑わしい部位から十分な部分生検 partial biopsy 部分生検（partial biopsy） partial biopsy（部分生検） を行う。剃刀で表面だけを採り、最大厚を評価不能にしない。

ClarkレベルClark level Clarkレベル（Clark level）Clark level（Clarkレベル） は解剖学的浸潤層をI〜Vで示す歴史的指標だが、現在はBreslow厚 Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness） Breslow thickness（Breslow厚）、潰瘍、リンパ節・遠隔転移の方が重要である。

病期評価

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='excisional biopsy'>完全切除生検</span>で悪性黒色腫"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Breslow thickness'>Breslow厚</span>・潰瘍・断端を確認"]
  B --> C["pT1a：0.8 mm未満・潰瘍なし"]
  B --> D["pT1bまたは0.8 mm以上"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='wide local excision'>広範囲切除</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sentinel lymph node biopsy'>SLNB</span>は通常行わない"]
  D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sentinel lymph node biopsy, SLNB'>センチネルリンパ節生検</span>を相談・推奨"]
  F --> G["病期に応じ画像・分子検査"]
  G --> H["局所・所属リンパ節・遠隔病変を統合"]

センチネルリンパ節生検sentinel lymph node biopsy, SLNB センチネルリンパ節生検（sentinel lymph node biopsy, SLNB）sentinel lymph node biopsy, SLNB（センチネルリンパ節生検） の適応は4段階に分かれる。T1a（0.8 mm未満・潰瘍なし）では日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） に行わない。T1b（0.8〜1.0 mm、または0.8 mm未満で潰瘍あり）は利益と害を十分に話し合ったうえで考慮してよい。T2・T3（1.0 mm超4.0 mm以下）では推奨される。T4（4.0 mm超）は別立ての推奨で、話し合いのうえで推奨しうるという書き方になっており、「1 mm以上は一律に提案」とまとめない¹。陽性でも所属リンパ節郭清を一律に追加せず、超音波監視と全身補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） を含めて判断する。

原発巣の手術

1.0 mm超2.0 mm以下の帯域は1〜2 cmとされ、AADの表は「マージンmargin マージン（margin）margin（マージン） は機能上の配慮や解剖学的部位によって変更しうる」という脚注を全帯域に付けている²。部位と各国ガイドラインで調整するが、広すぎる切除で生存利益が増えるわけではない。

全身・補助療法

• 切除可能resectable 切除可能（resectable）resectable（切除可能） な臨床病期clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)）clinical stage (cTNM)（臨床病期） IIIB〜IVでは、手術に先立つネオアジュバント adjuvant アジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント） （術前）ペムブロリズマブ pembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab） pembrolizumab（ペムブロリズマブ） 最大3コース（200 mgを3週ごと）に続く切除と、術後ペムブロリズマブ pembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab） pembrolizumab（ペムブロリズマブ） 最大15コースの併用が、術後のみの補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） より優れる強い推奨として位置づけられている³。NCCNは同じ術前ペムブロリズマブ pembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab） pembrolizumab（ペムブロリズマブ） を、切除可能resectable 切除可能（resectable）resectable（切除可能） な病期III（臨床的リンパ節転移陽性）・病期III（臨床的な衛星病巣 satellite lesions衛星病巣（satellite lesions） satellite lesions（衛星病巣）/in-transit転移in-transit metastasisin-transit転移（in-transit metastasis）in-transit metastasis（in-transit転移））・局所の衛星病巣 satellite lesions衛星病巣（satellite lesions） satellite lesions（衛星病巣）/in-transit再発・リンパ節再発に対するカテゴリー2Aの優先レジメンとして組み入れている⁴。⚠️ ネオアジュバント adjuvant アジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント） の適用範囲は「病期III以上」と一括りにできない——ASCOはIIIA、NCCNは病期IVを含めていない。
• 切除後病期IIIA〜Dの補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） は、抗PD-1抗体anti-PD-1 antibody 抗PD-1抗体（anti-PD-1 antibody）anti-PD-1 antibody（抗PD-1抗体） のニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）またはペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）を52週行う。切除後病期IIB・IICでも同じ2剤が強い推奨である。イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） と高用量インターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） は補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） としてルーチンに用いない³。
• BRAF V600E/K変異陽性の切除後病期IIIA〜DではBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） ＋MEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） のダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）52週も同列の選択肢になる³。
• 切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・転移性では抗PD-1を基盤とする免疫療法（イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）併用、抗LAG-3抗体レラトリマブとニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） の配合剤など）、BRAF V600変異例のBRAF＋MEK阻害療法を病勢 disease activity (course)病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢）・併存症から選ぶ。
• 放射線療法は脳転移、骨転移bone metastasis骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移）、症状緩和、選択した局所制御に有用であり、「悪性黒色腫には無効」と一括しない。

インターフェロンαinterferon alfaインターフェロンα（interferon alfa）interferon alfa（インターフェロンα）、ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） 単剤、BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 単剤は、現代の多くの場面で第一選択ではない。

予後因子

局所病変ではBreslow厚 Breslow thickness Breslow厚（Breslow thickness） Breslow thickness（Breslow厚） と潰瘍が中心で、病期全体では所属リンパ節転移 regional lymph node metastasis 所属リンパ節転移（regional lymph node metastasis） regional lymph node metastasis（所属リンパ節転移） 数・腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）、in-transit転移in-transit metastasisin-transit転移（in-transit metastasis）in-transit metastasis（in-transit転移）、遠隔転移部位、LDHLDH（lactate dehydrogenase）などが予後を規定する。免疫療法への反応で予後は大きく変わるため、古い治療時代の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を固定的 fixed 固定的（fixed） fixed（固定的） に用いない。

まとめ

• ABCDEに加え、変化、醜いアヒルの子徴候ugly duckling sign醜いアヒルの子徴候（ugly duckling sign）ugly duckling sign（醜いアヒルの子徴候）、結節型nodular type 結節型（nodular type）nodular type（結節型） のEFGを用いて疑う。
• 完全切除生検excisional biopsy 完全切除生検（excisional biopsy）excisional biopsy（完全切除生検） で診断し、Breslow厚Breslow thickness Breslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚） と潰瘍を必ず確認する。
• SLNBSLNB（sentinel lymph node biopsy）はT1aで日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） には行わず、T1bとT4は話し合いのうえ、T2・T3（1.0 mm超4.0 mm以下）では推奨される。
• 現在の全身治療は抗PD-1療法 anti-PD-1 therapy 抗PD-1療法（anti-PD-1 therapy） anti-PD-1 therapy（抗PD-1療法） と、BRAF V600変異例のBRAF＋MEK阻害療法が中心である。