Cowden症候群

🧠 全体像：Cowden症候群Cowden syndromeCowden症候群（Cowden syndrome）Cowden syndrome（Cowden症候群）は、腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）PTENの生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）によりPI3K/AKT経路の抑制が解除され、過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）（正常な組織成分が過剰かつ無秩序に増殖したもの）が全身の複数臓器にできる過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）症候群である。常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）で、Cowden症候群Cowden syndromeCowden症候群（Cowden syndrome）Cowden syndrome（Cowden症候群）はPTEN過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）腫瘍症候群（PHTS）という上位upper上位（upper）upper（上位）概念——PTEN変異を原因とする臨床的に多様な症候群群（Cowden症候群Cowden syndromeCowden症候群（Cowden syndrome）Cowden syndrome（Cowden症候群）のほかBannayan-Riley-Ruvalcaba症候群など）——の代表型に位置づけられる。学習の核心は2つ：①顔面や口腔内の粘膜皮膚病変がほぼ必発で、しばしば診断の最初の手がかりになること、②過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）にとどまらず乳癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）・子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・腎癌renal cell carcinoma腎癌（renal cell carcinoma）renal cell carcinoma（腎癌）・大腸癌のリスクが高く、生涯にわたるがんサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）が管理の中心になること。

病態：PTEN変異とPI3K/AKT経路

PTENは細胞膜のPIP3をPIP2へ脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）することでPI3K/AKT/mTOR経路にブレーキをかける腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）である。PTENの機能喪失型変異loss-of-function mutation機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異）が生殖細胞系列に生じると、このブレーキが常に外れた状態になり、細胞増殖・生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）が恒常的に亢進する。

flowchart TD
    A["PTEN遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline mutation'>生殖細胞系列変異</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal dominant'>常染色体顕性</span>）"] --> B["PIP3→PIP2への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>が働かない"]
    B --> C["PI3K/AKT/mTOR経路の恒常的な活性化"]
    C --> D["全身の複数臓器で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hamartoma'>過誤腫</span>が形成される"]
    C --> E["体細胞での追加の変異蓄積"]
    E --> F["乳癌・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid cancer'>甲状腺癌</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometrial cancer'>子宮体癌</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal cell carcinoma (RCC)'>腎細胞癌</span>・大腸癌のリスク上昇"]
    D --> G["皮膚粘膜病変・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='macrocephaly'>大頭症</span>・消化管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyposis'>ポリポーシス</span>・Lhermitte-Duclos病"]

💡 「過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）」と「悪性腫瘍」は同じPI3K/AKT経路の活性化という土台の上に生じる、程度の異なる2つの表現型である。 過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）だけを追いかけていると、背後で進行しうる癌リスクへのサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）を見落とす。

臨床像

⭐ 皮膚粘膜病変がほぼ必発で、しばしば最初の手がかりになる。 顔面の毛根鞘腫、口腔内の乳頭腫、手掌・足底の末端角化症が成人で高率にみられる¹。

• 大頭症macrocephaly大頭症（macrocephaly）macrocephaly（大頭症）：頭囲head circumference頭囲（head circumference）head circumference（頭囲）が年齢・性別の基準を大きく超える。
• 消化管過誤腫性ポリポーシスhamartomatous polyposis過誤腫性ポリポーシス（hamartomatous polyposis）hamartomatous polyposis（過誤腫性ポリポーシス）：大腸を中心に過誤腫性hamartomatous過誤腫性（hamartomatous）hamartomatous（過誤腫性）ポリープが多発する。
• Lhermitte-Duclos病：小脳異形成性神経節細胞ganglion cell神経節細胞（ganglion cell）ganglion cell（神経節細胞）腫で、MRIで特徴的な「虎縞」様の外観を呈する。PHTSの臨床表現型の1つとして位置づけられる¹。
• そのほか、大型のマクロセファリー様の身体的特徴、自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）様の発達特性を伴うことがある。

癌リスクとサーベイランス

⚠️ PTEN変異は複数臓器の癌リスクを明確に高める。 代表的な生涯リスクと、GeneReviewsに整理されたサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）推奨は以下のとおりである¹。

⭐ このサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）表がCowden症候群Cowden syndromeCowden症候群（Cowden syndrome）Cowden syndrome（Cowden症候群）の管理の骨格である。皮膚粘膜病変や過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）そのものは切除・経過観察でよいが、上記5臓器の癌リスクに対する生涯にわたる定期検査こそが本質的な介入になる²。

鑑別：他の過誤腫性ポリポーシス症候群

Cowden症候群Cowden syndromeCowden症候群（Cowden syndrome）Cowden syndrome（Cowden症候群）は消化管の過誤腫性hamartomatous過誤腫性（hamartomatous）hamartomatous（過誤腫性）ポリープを来す点で、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）の異なる他の過誤腫性ポリポーシスhamartomatous polyposis過誤腫性ポリポーシス（hamartomatous polyposis）hamartomatous polyposis（過誤腫性ポリポーシス）症候群と鑑別が必要になる。

いずれも家族性大腸腺腫症familial adenomatous polyposis, FAP家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP）familial adenomatous polyposis, FAP（家族性大腸腺腫症）・リンチ症候群Lynch syndromeリンチ症候群（Lynch syndrome）Lynch syndrome（リンチ症候群）のような腺腫性adenomatous腺腫性（adenomatous）adenomatous（腺腫性）ポリポーシスpolyposisポリポーシス（polyposis）polyposis（ポリポーシス）とは異なり、過誤腫性hamartomatous過誤腫性（hamartomatous）hamartomatous（過誤腫性）という組織学的性質を共有する。また、乳房・子宮内膜・卵巣を含む多臓器の癌リスクを伴う点では遺伝性乳癌卵巣癌症候群HBOC遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）HBOC（遺伝性乳癌卵巣癌症候群）とも表現型が重なるため、皮膚粘膜病変の有無や原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）検査で区別する。

まとめ

• Cowden症候群Cowden syndromeCowden症候群（Cowden syndrome）Cowden syndrome（Cowden症候群）はPTEN遺伝子の生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）によりPI3K/AKT経路の抑制が解除される常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）の過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）症候群で、PTEN過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）腫瘍症候群（PHTS）の代表型である。
• 顔面毛根鞘腫・口腔乳頭腫・末端角化症などの皮膚粘膜病変がほぼ必発で最初の手がかりになり、大頭症macrocephaly大頭症（macrocephaly）macrocephaly（大頭症）・消化管過誤腫性ポリポーシスhamartomatous polyposis過誤腫性ポリポーシス（hamartomatous polyposis）hamartomatous polyposis（過誤腫性ポリポーシス）・Lhermitte-Duclos病も特徴的である。
• 乳癌（85〜91%）・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）（約33%）・子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）（約48%）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）（約30%）・大腸癌（17%）のリスクが高く、臓器別に開始年齢の異なる生涯サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）が管理の中心となる。
• Peutz-Jeghers症候群・若年性ポリポーシス症候群juvenile polyposis syndrome若年性ポリポーシス症候群（juvenile polyposis syndrome）juvenile polyposis syndrome（若年性ポリポーシス症候群）など他の過誤腫性ポリポーシスhamartomatous polyposis過誤腫性ポリポーシス（hamartomatous polyposis）hamartomatous polyposis（過誤腫性ポリポーシス）とは原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・随伴症状で鑑別する。