疣贅状表皮発育異常症

🧠 全体像：疣贅状表皮発育異常症 epidermodysplasia verruciformis 疣贅状表皮発育異常症（epidermodysplasia verruciformis） epidermodysplasia verruciformis（疣贅状表皮発育異常症） は、特定のβ属HPVHPV（human papillomavirus）型に対してだけ免疫が効かなくなる、まれな遺伝性の選択的感受性疾患である。全身の免疫が弱いわけではなく（他の病原体には普通に対応できる）、狙い撃ちされた型のHPVだけが皮膚に住み着き続ける。幼少期からの疣贅様皮疹そのものより重要なのは、日光の当たる部位でその一部が皮膚有棘細胞癌 cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC 皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC） cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌） に進展するという点で、診療の中心は生涯にわたる遮光 light protection (shielding) 遮光（light protection (shielding)） light protection (shielding)（遮光） と定期的な皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 受診になる。

疫学

きわめてまれな疾患で、2017年の文献レビューの時点で世界で報告された症例は約500例にとどまる¹。性差・地域差は指摘されていない。「まれすぎて臨床医が知らない」ことが診断の最大の障壁であり、幼少期から多発する扁平疣贅 verruca plana 扁平疣贅（verruca plana） verruca plana（扁平疣贅） 様皮疹という組み合わせを見たときに、この疾患を思い出せるかどうかで診断がつくかが決まる。

病態：EVER1/EVER2による選択的感受性

遺伝性（原発性）の病型は常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） （劣性）遺伝形式をとり、その原因となる変異の50%超がTMC6（EVER1）またはTMC8（EVER2）遺伝子の変異である¹——「疣贅状表皮発育異常症epidermodysplasia verruciformis 疣贅状表皮発育異常症（epidermodysplasia verruciformis）epidermodysplasia verruciformis（疣贅状表皮発育異常症） 全体の過半数」ではなく「遺伝性の病型における変異の過半数」であり、残りは他の遺伝子の変異による。後天性の病型（後述）はそもそも遺伝子変異を原因としない。これらの遺伝子がコードする膜貫通蛋白 transmembrane protein 膜貫通蛋白（transmembrane protein） transmembrane protein（膜貫通蛋白） は、ケラチノサイトkeratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte）keratinocyte（ケラチノサイト） 内で特定のβ属HPV（HPV 5型・8型を中心に、17・20・47型など）の複製・遺伝子発現を制限する働きを持つ。変異によりこの制御が働かなくなると、通常であれば排除されるはずのβ属HPVがケラチノサイト keratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte） keratinocyte（ケラチノサイト） 内に持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） する。一般集団ではケラチノサイト keratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte） keratinocyte（ケラチノサイト） のHPV感染はほぼ排除され、悪性化まで進まない（尋常性疣贅verruca vulgaris 尋常性疣贅（verruca vulgaris）verruca vulgaris（尋常性疣贅） の主因はHPV 3型・10型）のに対し、この疾患では自然免疫による排除能が落ちているため、持続感染persistent infection 持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染） から異形成、そして悪性化へ進む¹。

💡 細胞内でどう働くかは未解明だが、TMC6/TMC8が亜鉛トランスポーター zinc transporter 亜鉛トランスポーター（zinc transporter） zinc transporter（亜鉛トランスポーター） に影響して細胞内亜鉛 zinc 亜鉛（zinc） zinc（亜鉛） 濃度を変え、HPVの生活環に関わる転写因子（AP-1など）の働きを左右する、という仮説がある¹。

💡 「疣贅状表皮発育異常症epidermodysplasia verruciformis 疣贅状表皮発育異常症（epidermodysplasia verruciformis）epidermodysplasia verruciformis（疣贅状表皮発育異常症） ＝全身の易感染性」ではない。 EVER1/EVER2変異を持つ患者は、他の病原体への抵抗力は保たれており、特定のβ属HPV型に対してだけ選択的に感受性が高まる、という狭い意味での免疫不全である。

flowchart TD
    A["TMC6/EVER1またはTMC8/EVER2の<br>遺伝子変異（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体潜性</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratinocyte'>ケラチノサイト</span>内で<br>β属<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human papillomavirus'>HPV</span>を制御できない"]
    B --> C["特定のβ属<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human papillomavirus'>HPV</span>型<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human papillomavirus'>HPV</span> 5・8型など）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span>"]
    C --> D["幼少期から疣贅様・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pityriasis versicolor (tinea versicolor)'>癜風</span>様皮疹が<br>全身へ広がる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sun-exposed site'>日光曝露部</span>で数十年かけて<br>HPV5・8型陽性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC'>皮膚有棘細胞癌</span>が高率に発生"]

臨床像

⭐ 多くは乳幼児期から学童期に発症し、生涯にわたり新しい皮疹が出現し続ける。皮疹は主に2つの形態を取る。

皮疹は日光曝露部 sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site） sun-exposed site（日光曝露部） を中心に全身へ広がり、整容的な負担に加えて悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） の母地となる。

悪性転化：最も重要な臨床上のポイント

⚠️ 日光曝露部sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部） の病変から皮膚有棘細胞癌 cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC 皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC） cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌） が高率に発生する。 悪性転化malignant transformation 悪性転化（malignant transformation）malignant transformation（悪性転化） に関与するのは主にHPV 5型・8型で、これらは関連する皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） の最大90%から検出される¹（90%超と報告する総説もある²）。初発から数十年後、多くは30歳代以降に発症し、生涯を通じて患者の30〜70%が皮膚有棘細胞癌 cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC 皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC） cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌） を発生するとされる¹。紫外線曝露とβ属HPVの発癌性 carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity） carcinogenicity（発癌性） が相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） に作用すると考えられており、皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）は日光非曝露部より曝露部に明らかに偏って生じる。

後天性疣贅状表皮発育異常症

⚠️ 遺伝性のEVER1/EVER2変異を持たない患者でも、HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染、臓器移植後の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） 使用、リンパ腫、全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE 全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス） など細胞性免疫が低下する状態で、臨床的・組織学的に同じ病像を来すことがある（後天性疣贅状表皮発育異常症acquired epidermodysplasia verruciformis後天性疣贅状表皮発育異常症（acquired epidermodysplasia verruciformis）acquired epidermodysplasia verruciformis（後天性疣贅状表皮発育異常症））²。遺伝性の病型とは原因が異なるが、β属HPVに対する免疫監視 immune surveillance 免疫監視（immune surveillance） immune surveillance（免疫監視） が破綻するという点で機序は共通し、悪性転化malignant transformation 悪性転化（malignant transformation）malignant transformation（悪性転化） のリスク管理も同様に遮光 light protection (shielding) 遮光（light protection (shielding)） light protection (shielding)（遮光） と経過観察が中心になる。

診断：臨床像＋組織像で詰める

臨床像（幼少期からの扁平疣贅 verruca plana 扁平疣贅（verruca plana） verruca plana（扁平疣贅） 様・癜風pityriasis versicolor (tinea versicolor) 癜風（pityriasis versicolor (tinea versicolor)）pityriasis versicolor (tinea versicolor)（癜風） 様皮疹の分布）に加え、生検による組織診断で確定する¹。既知の変異を調べる分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） も利用できる。後天性病型を疑う所見（成人発症、既知の免疫抑制状態）があれば、HIV検査や免疫抑制の背景を評価する。家族歴と発症年齢は診断の重要な手がかりで、遺伝性では乳児期から皮疹が始まりうる。

組織像

⭐ 生検では、角質増生hyperkeratosis角質増生（hyperkeratosis）hyperkeratosis（角質増生）・錯角化parakeratosis錯角化（parakeratosis）parakeratosis（錯角化）、コイロサイトkoilocyte コイロサイト（koilocyte）koilocyte（コイロサイト） 様の細胞異型を伴う表皮肥厚 acanthosis表皮肥厚（acanthosis） acanthosis（表皮肥厚）、淡好酸性の細胞質がみられる。なかでも淡い青色の細胞質と豊富な好塩基性ケラトヒアリン顆粒 keratohyalin granule ケラトヒアリン顆粒（keratohyalin granule） keratohyalin granule（ケラトヒアリン顆粒） を持つ「青い細胞」は、HPV感染ケラチノサイト keratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte） keratinocyte（ケラチノサイト） を示す特徴的所見 Characteristic findings特徴的所見（Characteristic findings） Characteristic findings（特徴的所見）である¹。日光角化症actinic keratosis, AK 日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症） やBowen型の病変（高度に異型なケラチノサイト keratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte） keratinocyte（ケラチノサイト） が表皮内を散在性に広がる）が併存することもあり、悪性化の段階を評価する手がかりになる。

鑑別診断

鑑別に挙がるのは、通常の疣贅関連病変、脂漏性角化症seborrheic keratosis脂漏性角化症（seborrheic keratosis）seborrheic keratosis（脂漏性角化症）、日光角化症actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症）、有棘細胞癌squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）、そして癜風 pityriasis versicolor (tinea versicolor) 癜風（pityriasis versicolor (tinea versicolor)） pityriasis versicolor (tinea versicolor)（癜風） である¹。⭐ 決め手は「数」と「年齢」である——これらの鑑別疾患は通常、単発で、より高年齢で生じる。多発する病変が若年（遺伝性では乳児期）から出ている、あるいは免疫抑制の既往がある、という組み合わせがこの疾患を示唆する。

治療：遮光が生涯にわたる中心

⭐ 確立した根治療法はなく、日光曝露からの保護（広域スペクトルbroad spectrum 広域スペクトル（broad spectrum）broad spectrum（広域スペクトル） の日焼け止め sunscreen日焼け止め（sunscreen） sunscreen（日焼け止め）、遮光衣sun-protective clothing遮光衣（sun-protective clothing）sun-protective clothing（遮光衣）、紫外線の少ない時間帯の外出）が生涯にわたる管理の中心である¹²。個々の病変にはレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） （アシトレチンacitretinアシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン）など）、イミキモドimiquimodイミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド）、インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）、局所カルシポトリオール calcipotriol カルシポトリオール（calcipotriol） calcipotriol（カルシポトリオール） などが試みられるが、いずれも対症的で、根治や悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） の予防効果は限定的である。

⚠️ 皮膚癌skin cancer 皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） の早期発見のため、年1回以上の皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 定期受診による経過観察を生涯続ける必要がある¹。新規病変の急速な増大、潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）、色調変化があれば速やかに生検する。悪性が疑われる病変は切除して組織学的に評価する。

⚠️ 結膜有棘細胞癌conjunctival squamous cell carcinoma 結膜有棘細胞癌（conjunctival squamous cell carcinoma）conjunctival squamous cell carcinoma（結膜有棘細胞癌） に対する放射線療法は、この疾患では禁忌である。 疣贅状表皮発育異常症epidermodysplasia verruciformis 疣贅状表皮発育異常症（epidermodysplasia verruciformis）epidermodysplasia verruciformis（疣贅状表皮発育異常症） を持たない患者では標準的な選択肢だが、本症の患者ではより浸潤性で重篤な病変を誘発することが観察されている¹。ただし、結膜conjunctiva 結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜） 以外の転移性有棘細胞癌 metastatic squamous cell carcinoma 転移性有棘細胞癌（metastatic squamous cell carcinoma） metastatic squamous cell carcinoma（転移性有棘細胞癌） では、他治療other treatments 他治療（other treatments）other treatments（他治療） の補助として放射線療法が検討されることはある。

💡 見落とされやすいのが心理社会的な負担である。 病変は治療に抵抗性で、露出部を含む全身に広がり続けるため、社会的social 社会的（social）social（社会的） なスティグマ stigmaスティグマ（stigma） stigma（スティグマ）・不安・抑うつを招きやすい¹。生涯の遮光 light protection (shielding) 遮光（light protection (shielding)） light protection (shielding)（遮光） を守り続けてもらうには、皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）・遺伝科・腫瘍科・感染症科・かかりつけ医が連携し、心理的支援も含めて診ていく体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） が要る。

まとめ

• 疣贅状表皮発育異常症epidermodysplasia verruciformis 疣贅状表皮発育異常症（epidermodysplasia verruciformis）epidermodysplasia verruciformis（疣贅状表皮発育異常症） は、TMC6/EVER1またはTMC8/EVER2遺伝子変異により特定のβ属HPV型（主にHPV 5・8型）にだけ感受性が高まる、選択的な遺伝性免疫不全 inherited immunodeficiency 遺伝性免疫不全（inherited immunodeficiency） inherited immunodeficiency（遺伝性免疫不全） である。
• 幼少期から扁平疣贅 verruca plana 扁平疣贅（verruca plana） verruca plana（扁平疣贅） 様・癜風pityriasis versicolor (tinea versicolor) 癜風（pityriasis versicolor (tinea versicolor)）pityriasis versicolor (tinea versicolor)（癜風） 様皮疹が全身に広がるが、最も重要な帰結は日光曝露部 sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site） sun-exposed site（日光曝露部） での皮膚有棘細胞癌 cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC 皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC） cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌） の高頻度発生である。
• HIV感染や臓器移植後の免疫抑制でも、同様の臨床像をとる後天性病型が生じ得る。
• 世界で約500例の報告しかないきわめてまれな疾患で、性差・地域差はない。診断は臨床像と組織像（「青い細胞」）で詰め、多発・若年発症という組み合わせが鑑別の決め手になる。
• 根治療法はなく、生涯にわたる遮光 light protection (shielding) 遮光（light protection (shielding)） light protection (shielding)（遮光） と年1回以上の皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 経過観察が管理の中心となる。結膜有棘細胞癌conjunctival squamous cell carcinoma 結膜有棘細胞癌（conjunctival squamous cell carcinoma）conjunctival squamous cell carcinoma（結膜有棘細胞癌） への放射線療法は禁忌である。