癌治療の原則

🧠 全体像：癌治療 cancer therapy 癌治療（cancer therapy） cancer therapy（癌治療） は、局所病変を手術・放射線で制御し、微小転移micrometastasis微小転移（micrometastasis）micrometastasis（微小転移）・全身病変を薬物療法で制御する集学的治療 multimodal therapy 集学的治療（multimodal therapy） multimodal therapy（集学的治療） である。細胞周期、腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）、増殖分画growth fraction増殖分画（growth fraction）growth fraction（増殖分画）、分子標的、患者の臓器機能を理解し、治癒・再発予防・症状緩和の目的を明確にして組み合わせる。

細胞周期と腫瘍増殖

flowchart TD
    G0["G0期<br>休止"] --> G1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='G1 phase'>G1期</span><br>細胞内容を合成"]
    G1 --> S["S期<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>複製"]
    S --> G2["G2期<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>修復・分裂準備"]
    G2 --> M["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='M phase'>M期</span><br>有糸分裂・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokinesis'>細胞質分裂</span>"]
    M --> G1
    G1 --> G0

• 増殖分画growth fraction 増殖分画（growth fraction）growth fraction（増殖分画） は活発に分裂している腫瘍細胞の割合で、高い腫瘍ほど細胞周期特異的薬が効きやすい一方、正常の骨髄・消化管粘膜・毛包も障害されやすい。
• 腫瘍はGompertz型に増殖し、小さい時期ほど増殖分画 growth fraction 増殖分画（growth fraction） growth fraction（増殖分画） が高く、大きくなると倍加時間 doubling time 倍加時間（doubling time） doubling time（倍加時間） が延びる。
• 画像で検出できる腫瘍は既に多数回の倍加を経ているため、局所治療後の微小残存病変 measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD） measurable residual disease, MRD（微小残存病変） に補助薬物療法を行う意義がある。

治療目的と時期

薬物療法

細胞周期との関係

⚠️ パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）は微小管を安定化してM期 M phase M期（M phase） M phase（M期） を阻害する細胞周期特異的薬である。シスプラチンは古典的アルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） ではなく、アルキル化薬alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬） 様にDNADNA（deoxyribonucleic acid）架橋を作る白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） である。

併用療法の原則

• 異なる作用機序・耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）・用量制限毒性dose-limiting toxicity, DLT 用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT）dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性） を持つ薬剤を組み合わせ、腫瘍細胞殺傷を高め耐性化を抑える。併用の根拠は、異なる生化学的標的を同時に攻めること、不均一な腫瘍の中の耐性クローンを取りこぼさないこと、用量密度を上げることの3点である¹。
• 用量、間隔、休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量はレジメン、治療目的therapeutic aim治療目的（therapeutic aim）therapeutic aim（治療目的）、骨髄・肝腎機能、感染・出血リスクで決める。
• 好中球1,500/mm³、血小板100,000/mm³という固定値は普遍的中止基準ではなく、各レジメンのプロトコルに従う。

💡 併用は「何を混ぜるか」だけでなく「どの順で入れるか」で効果が変わる。 先行薬が細胞周期を特定の時期で止めると、後続の細胞周期特異的薬が作用できる細胞が減り、併用しているのにかえって効果が落ちる（細胞周期依存性薬剤耐性 antimicrobial resistance, AMR薬剤耐性（antimicrobial resistance, AMR） antimicrobial resistance, AMR（薬剤耐性））。タキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン）・カンプトテシン・5-FU5-FU（5-fluorouracil）の組み合わせで実際に示された現象で、投与順序とスケジュールを設計して回避する¹。

⚠️ 耐性は薬物療法だけの問題ではない。 薬剤の排出亢進、標的分子の変化、DNA修復の亢進、アポトーシス回避Evading apoptosisアポトーシス回避（Evading apoptosis）Evading apoptosis（アポトーシス回避）、腫瘍微小環境tumor microenvironment 腫瘍微小環境（tumor microenvironment）tumor microenvironment（腫瘍微小環境） といった機序が層をなして効きにくさを作り、同じ論理は放射線・免疫療法にも及ぶ。腫瘍内では体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） の最大63%が不均一でありうるため、はじめから耐性クローンが混在していると考えて併用・多標的戦略を組む²。

婦人科癌での例

放射線療法

• 電離放射線ionizing radiation 電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線） が直接またはフリーラジカル free radicals フリーラジカル（free radicals） free radicals（フリーラジカル） を介してDNAを損傷し、細胞増殖を止める。
• 総線量total dose総線量（total dose）total dose（総線量）、1回線量、分割、治療期間、腫瘍酸素化、正常組織耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 線量が効果と毒性を左右する。
• 外部照射external beam radiation therapy, EBRT 外部照射（external beam radiation therapy, EBRT）external beam radiation therapy, EBRT（外部照射） と小線源治療 brachytherapy 小線源治療（brachytherapy） brachytherapy（小線源治療） があり、子宮頸癌cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌） などでは両者を組み合わせる。
• 術前・術後・根治的化学放射線療法definitive chemoradiotherapy根治的化学放射線療法（definitive chemoradiotherapy）definitive chemoradiotherapy（根治的化学放射線療法）・症状緩和として用いる。適応は病期、断端、リンパ節、組織型により異なる。
• 低酸素細胞は放射線抵抗性 radioresistance 放射線抵抗性（radioresistance） radioresistance（放射線抵抗性） だが、貧血だけを理由に全例へ治療前輸血を行うものではない。症状、Hb値 b valueb値（b value） b value（b値）、出血、治療計画から個別判断する。
• 反復照射そのものが選択圧 selective pressure 選択圧（selective pressure） selective pressure（選択圧） となり、放射線抵抗性radioresistance 放射線抵抗性（radioresistance）radioresistance（放射線抵抗性） の形質が出現する。DNA修復能が高く代謝の変化した癌幹細胞が生き残ることが一因で、これが局所再発の温床になる²。

手術・内分泌・分子標的・免疫療法

• 手術は原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） 切除、病期診断staging病期診断（staging）staging（病期診断）、腫瘍減量debulking腫瘍減量（debulking）debulking（腫瘍減量）、症状・出血制御に用いる。腫瘍学的切除範囲と臓器機能温存を両立させる。
• 内分泌療法endocrine therapy 内分泌療法（endocrine therapy）endocrine therapy（内分泌療法） はホルモン依存性乳癌や一部子宮内膜癌 endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮内膜癌） などで、ホルモン産生・受容体シグナルを抑える。
• 分子標的療法targeted therapy 分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法） はHER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）、VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）、PARPなど腫瘍増殖 tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖） に関わる分子を標的とし、治療前のバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） 検査が重要である。
• 免疫療法はPD-1／PD-L1などの免疫抑制機構を解除する。免疫関連有害事象immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象） を早期認識する。

治療効果判定

固形癌solid tumor 固形癌（solid tumor）solid tumor（固形癌） ではRECIST 1.1など、事前に定めた基準でCTCT（computed tomography）・MRIMRI（magnetic resonance imaging）上の標的病変 target lesion 標的病変（target lesion） target lesion（標的病変） 径を追跡する。

⚠️ 「50%以上縮小＝部分寛解 partial remission部分寛解（partial remission） partial remission（部分寛解）」は旧基準である。RECIST 1.1では径和30%以上減少がPRとなる。免疫療法、卵巣癌のCA-125CA-125（cancer antigen 125）、血液腫瘍などでは別の反応基準も用いる。

💡 径だけでは新しい薬の効きを測りきれない。 分子標的薬では腫瘍が縮まなくても、内部の壊死や血流低下、増大の停止そのものが良好な反応を意味する。そのため形態変化だけを見るRECISTは有効例を取りこぼすことがあり、動態造影CT／MRI、拡散強調像diffusion-weighted imaging拡散強調像（diffusion-weighted imaging）diffusion-weighted imaging（拡散強調像）、MRスペクトロスコピーMR spectroscopyMRスペクトロスコピー（MR spectroscopy）MR spectroscopy（MRスペクトロスコピー）、FDG-PETFDG-PET（FDG PET）といった腫瘍の生存性・代謝・造影動態を見る画像バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） を併せて使う考え方が広がっている³。

💡 免疫療法には専用の判定基準がある。 免疫療法では一時的に腫瘍が増大してから縮小に転じることがあり（偽増悪pseudoprogression偽増悪（pseudoprogression）pseudoprogression（偽増悪））、RECIST 1.1をそのまま当てるとこれを進行と読んで有効例を早期に中止しかねない。RECIST作業部会はこれを避けるため、免疫療法試験の設計とデータ収集 data collection データ収集（data collection） data collection（データ収集） を統一する目的でiRECISTを策定した——ただし基準そのものは今後の検証を前提とした試験用の枠組みである⁴。同じ発想のimRECISTでは、初回PD後に標的病変 target lesion 標的病変（target lesion） target lesion（標的病変） が再縮小した症例を進行と数えないため、RECIST 1.1と比べ病勢制御率 disease control rate 病勢制御率（disease control rate） disease control rate（病勢制御率） が8〜13%高く、無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） の中央値が0.5〜1.5か月長く出た（atezolizumab試験の非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・尿路上皮癌urothelial carcinoma尿路上皮癌（urothelial carcinoma）urothelial carcinoma（尿路上皮癌）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・悪性黒色腫データ）。一方で新病変の出現だけによる進行は、そのまま進行と扱ってよい（延長した生存とは関連しなかった）⁵。

まとめ

• 癌治療cancer therapy 癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療） は局所療法 local therapy 局所療法（local therapy） local therapy（局所療法） と全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） を、治癒・再発予防・緩和の目的に応じて組み合わせる。
• パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） はM期 M phase M期（M phase） M phase（M期） 特異的、白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） は細胞周期非特異的 cell cycle-nonspecific 細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific） cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的） であり、薬剤分類を作用機序と結びつける。
• 効果判定はRECIST 1.1など疾患・治療に適した基準で行い、PRは標的病変 target lesion 標的病変（target lesion） target lesion（標的病変） 径和30%以上減少である。分子標的薬では機能画像を、免疫療法ではiRECIST／imRECISTを併せて考える³⁴。
• 併用は薬剤の組み合わせだけでなく投与順序でも効果が変わり、耐性は薬物・放射線・免疫療法を貫く共通の課題である¹。