腫瘍免疫／免疫監視

🧠 全体像：多くの癌が免疫正常者に生じるのは監視そのものが弱いからではなく、腫瘍がCTLCTL（cytotoxic T lymphocyte）・NK細胞それぞれの攻撃経路を別々に回避する術（抗原陰性変異体の選択、MHC I喪失、免疫抑制、抗原マスキング maskingマスキング（masking） masking（マスキング）、FasLによる逆襲）を身につけるからである。CTLとNK細胞は互いに補完し合う（MHC Iの有無で標的が逆）ため、腫瘍は同じ手口で両方を同時には出し抜けない。

概念

免疫監視immune surveillance免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視） ＝ 免疫系が形質転換細胞を継続的に検出・除去すること。証拠：免疫不全宿主 immunocompromised host 免疫不全宿主（immunocompromised host） immunocompromised host（免疫不全宿主） で癌がより多い。それでも多くの癌が免疫正常者に生じるのは、腫瘍が監視を回避するため。

💡 「免疫監視immune surveillance免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視）」は現在では3段階からなる「免疫編集cancer immunoediting免疫編集（cancer immunoediting）cancer immunoediting（免疫編集）」という枠組みに整理される——排除 elimination排除（elimination） elimination（排除）・平衡（equilibrium）・逃避escape 逃避（escape）escape（逃避） （escape）。 免疫系は腫瘍を抑える側であると同時に、生き残る腫瘍細胞を選抜し腫瘍が育ちやすい微小環境を作ってしまう促進側でもある、という二面性を統合した考え方である¹。

⚠️ 免疫不全患者で癌が増えるのは事実だが、すべての癌種が一様に増えるわけではない。 米国の臓器移植175,732件のコホートで全体の癌リスクは一般人口のSIR 2.10だった。上昇幅が特に大きいのはEBVEBV（Epstein-Barr virus）関連の非ホジキンリンパ腫 SIR 7.54 非ホジキンリンパ腫（SIR 7.54） SIR 7.54（非ホジキンリンパ腫） やHHV-8関連のカポジ肉腫Kaposi sarcomaカポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫）（SIR 61.46）などのウイルス関連腫瘍だが、肺（1.97）・腎（4.65）・黒色腫（2.38）・口唇（16.78）など感染と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） とされる癌も増えていた。一方、乳癌SIR 0.85乳癌（SIR 0.85）SIR 0.85（乳癌）・前立腺癌（SIR 0.92）はむしろ低く、著者は移植前のがん検診による見かけの低下の可能性を挙げている。肝癌SIR 11.56 肝癌（SIR 11.56）SIR 11.56（肝癌） の上昇も肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） レシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） に限られていた²。

抗腫瘍エフェクター機構

細胞性免疫が主体。

相補性complementation 相補性（complementation）complementation（相補性） に注目：CTLはMHC Iを必要とし、NK細胞はMHC Iが失われたときに攻撃する — よって腫瘍は同じ手口で両方を回避できない。

腫瘍の回避機構

1. 抗原陰性変異体の選択的増殖 — 免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） のサブクローンが除去され、非免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） の細胞が残る（免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集））。
2. MHC Iの喪失・低下 — CTLを回避（ただしNK感受性は残る）。黒色腫・肺癌・乳癌・腎癌renal cell carcinoma腎癌（renal cell carcinoma）renal cell carcinoma（腎癌）・前立腺癌・膀胱癌bladder cancer 膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌） など主な固形癌 solid tumor 固形癌（solid tumor） solid tumor（固形癌） の約20〜60%でみられると総説はまとめている³。
3. 免疫抑制 — TGF-β/TNF-βを分泌し、制御性T細胞regulatory T cell (Treg)制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞）・骨髄由来抑制細胞myeloid-derived suppressor cell (MDSC) 骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell (MDSC)）myeloid-derived suppressor cell (MDSC)（骨髄由来抑制細胞） （MDSC）を動員する。総説は抑制性サイトカインとしてIL-10・TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）を挙げ、腫瘍浸潤tumor invasion 腫瘍浸潤（tumor invasion）tumor invasion（腫瘍浸潤） リンパ球由来のIFN-γに応答して腫瘍細胞がPD-L1を発現することも示している³。
4. 抗原マスキング maskingマスキング（masking） masking（マスキング） — 厚いグリコカリックス glycocalyx グリコカリックス（glycocalyx） glycocalyx（グリコカリックス） （ムコ多糖mucopolysaccharideムコ多糖（mucopolysaccharide）mucopolysaccharide（ムコ多糖））が免疫のアクセスを遮断。
5. CTLの殺傷 — 腫瘍のFasLがT細胞のFasに結合 → T細胞アポトーシス。

治療的意義

• チェックポイントcheckpoint チェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント） 遮断（抗PD-1抗体anti-PD-1 antibody 抗PD-1抗体（anti-PD-1 antibody）anti-PD-1 antibody（抗PD-1抗体） のニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）・ペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）、抗PD-L1抗体anti-PD-L1 antibody 抗PD-L1抗体（anti-PD-L1 antibody）anti-PD-L1 antibody（抗PD-L1抗体） のアテゾリズマブatezolizumabアテゾリズマブ（atezolizumab）atezolizumab（アテゾリズマブ）・デュルバルマブdurvalumabデュルバルマブ（durvalumab）durvalumab（デュルバルマブ）、抗CTLA-4抗体のイピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ））が腫瘍誘発性のT細胞疲弊 T-cell exhaustion T細胞疲弊（T-cell exhaustion） T-cell exhaustion（T細胞疲弊） を逆転し、抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） を回復させる。
• 標的は増えている。米国では抗LAG-3抗体レラトリマブがニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） との配合剤として、12歳以上の切除不能 unresectable 切除不能（unresectable） unresectable（切除不能） または転移性の悪性黒色腫に承認されている⁴。EUEU（European Union）の適応はこれより狭く、12歳以上の進行（切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） または転移性）悪性黒色腫のうち、腫瘍細胞のPD-L1発現が1%未満の例の一次治療に限られる⁵。適応は国・地域によって異なる。

⚠️ 免疫のブレーキを外す治療なので、自己免疫に似た有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） が起こる。 たとえばニボルマブ nivolumabニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ）・レラトリマブ配合剤の米国添付文書は、本剤が末梢性免疫寛容 peripheral tolerance 末梢性免疫寛容（peripheral tolerance） peripheral tolerance（末梢性免疫寛容） を破りうるとし、肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）・大腸炎・肝炎・内分泌障害endocrine insufficiency内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）・皮膚障害・腎炎・心筋炎など、あらゆる臓器に重篤または致死的な免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） が起こりうると警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） して、肝酵素liver enzymes肝酵素（liver enzymes）liver enzymes（肝酵素）・クレアチニン・甲状腺機能を投与前と投与中に定期的に評価するよう求めている⁴。個々の薬の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・監視項目は各薬剤の添付文書で確かめる。

💡 ポイント： エフェクター：CD8+ CTL（MHC I拘束性 restrictive拘束性（restrictive） restrictive（拘束性））、NK（MHC I低下を殺す）、マクロファージ（IFN-γ → ROS/TNF）。回避：抗原陰性変異体、MHC I喪失、免疫抑制（TGF-β、Treg）、抗原マスキング maskingマスキング（masking） masking（マスキング）、FasLによるT細胞殺傷。治療 ＝ チェックポイント阻害薬checkpoint inhibitorチェックポイント阻害薬（checkpoint inhibitor）checkpoint inhibitor（チェックポイント阻害薬）（PD-1/PD-L1、CTLA-4）。

まとめ

• 免疫監視immune surveillance 免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視） は主に細胞性免疫が担い、CD8+細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） （MHC I拘束性 restrictive拘束性（restrictive） restrictive（拘束性））、NK細胞（MHC I低下細胞を殺す）、IFN-γで活性化されたマクロファージが抗腫瘍エフェクターとして働く。
• CTLとNK細胞は相補的で、腫瘍は同じ手口で両方を回避できない。
• 腫瘍の回避機構は抗原陰性変異体の選択的増殖（免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集））、MHC Iの喪失・低下、TGF-β/Treg等による免疫抑制、抗原マスキング maskingマスキング（masking） masking（マスキング）、FasLによるCTLの殺傷の5つ。
• チェックポイントcheckpoint チェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント） 遮断療法（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4、米国では黒色腫に抗LAG-3の配合剤も）は腫瘍誘発性のT細胞疲弊 T-cell exhaustion T細胞疲弊（T-cell exhaustion） T-cell exhaustion（T細胞疲弊） を逆転し抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） を回復させるが、全身のさまざまな臓器に免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） を起こしうる。
• 移植後の免疫抑制ではウイルス関連腫瘍の増加が特に大きいが、感染と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） とされる癌も増え、乳癌・前立腺癌はむしろ低い。