悪性黒色腫の危険因子・分子病理・所見

🧠 全体像：悪性黒色腫（malignant melanoma）はメラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） 由来の悪性腫瘍で、水平方向の進展（放射状増殖radial growth 放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖） 相）を経てから垂直方向に深部へ浸潤する（垂直増殖相vertical growth phase垂直増殖相（vertical growth phase）vertical growth phase（垂直増殖相））につれ転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） を獲得する。ABCDE・Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚）・ClarkレベルClark level Clarkレベル（Clark level）Clark level（Clarkレベル） の総論 common features 総論（common features） common features（総論） は皮膚悪性黒色腫cutaneous melanoma皮膚悪性黒色腫（cutaneous melanoma）cutaneous melanoma（皮膚悪性黒色腫）に整理済みのため、本項目では危険因子、分子病理molecular pathology分子病理（molecular pathology）molecular pathology（分子病理）、細胞形態、標本所見に焦点を当てる。

危険因子

進展様式と転移リスク指標

flowchart TD
    A["異型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melanocyte'>メラノサイト</span>が表皮内で水平方向へ増殖"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='radial growth'>放射状増殖</span>相：転移・血管新生なし"]
    B --> C["垂直方向へ増殖し真皮へ浸潤"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vertical growth phase'>垂直増殖相</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metastatic potential'>転移能</span>を獲得"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depth of invasion'>深達度</span>が増すほど転移リスクが上昇"]

母斑では成熟に伴い深部の細胞がむしろ増殖を弱めるのに対し、悪性黒色腫では深達度 depth of invasion 深達度（depth of invasion） depth of invasion（深達度） が増すほど転移リスクが高まる点が対照的である。深達度depth of invasion 深達度（depth of invasion）depth of invasion（深達度） （Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚））以外にも、分裂像の多さ、表面潰瘍、腫瘍内リンパ endolymph 内リンパ（endolymph） endolymph（内リンパ） 管密度が転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） の指標として評価される。

⚠️ 分裂像は生物学的な指標ではあるが、現行の病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） のT分類基準からは外れている。 AJCCAJCC（American Joint Committee on Cancer）第8版（2017年）は、腫瘍厚を0.01 mm単位ではなく0.1 mm単位で記録すること、T1aを0.8 mm未満かつ潰瘍なし・T1bを0.8〜1.0 mm（潰瘍の有無を問わない）または0.8 mm未満で潰瘍ありと定義し直すことに加え、有糸分裂率mitotic rate 有糸分裂率（mitotic rate）mitotic rate（有糸分裂率） をT分類の基準から外した¹。潰瘍はT分類のa／bを分ける因子として残っており、この点で分裂像とは扱いが違う。ClarkレベルClark level Clarkレベル（Clark level）Clark level（Clarkレベル） も病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） の軸ではなくなっている。「予後に関係する所見」と「病期の数字に入る所見」を区別して覚える。

分子病理

BRAF・NRASの変異はRAS-MAPK経路 RAS-MAPK pathway RAS-MAPK経路（RAS-MAPK pathway） RAS-MAPK pathway（RAS-MAPK経路） を、PTENの機能喪失はPI3K-AKT経路を恒常的に活性化する。一方でCDKN2Aは細胞周期（CDK4/6-RB経路）の抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） であり、その変異は主に細胞周期チェックポイント cell cycle checkpoint 細胞周期チェックポイント（cell cycle checkpoint） cell cycle checkpoint（細胞周期チェックポイント） の喪失を介して発癌に関与する点でBRAF・NRAS・PTENとは経路が異なる。

標本の所見

腫瘍細胞は母斑細胞より大型で、核小体が目立つ好酸性核小体（いわゆる「チェリーレッドcherry-redチェリーレッド（cherry-red）cherry-red（チェリーレッド）」核小体）を示すことが多く、境界不整border irregularity境界不整（border irregularity）border irregularity（境界不整）・多彩な色調・炎症細胞浸潤inflammatory cell infiltration 炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration）inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤） を伴う。

治療

表在性・薄い病変は外科的切除が基本となる。進行例・転移例では、BRAF V600E変異陽性であっても一次治療は抗PD-1を中心とする免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） が優先されることが多い。BRAF V600変異陽性転移性黒色腫 metastatic melanoma 転移性黒色腫（metastatic melanoma） metastatic melanoma（転移性黒色腫） 265例を対象としたDREAMseq試験では、ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ） ＋イピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） 先行群の2年全生存率が71.8%（95%CI 62.5〜79.1）だったのに対し、ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinib ダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） 先行群は51.5%（95%CI 41.7〜60.4）でlog-rank P=.010となり、試験は独立データ安全性監視委員会により早期中止された²。この結果を踏まえ、BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） ＋MEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） （ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）＋コビメチニブ cobimetinib コビメチニブ（cobimetinib） cobimetinib（コビメチニブ） など）を含む分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） は病勢 disease activity (course)病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢）・状況に応じた選択肢となる。

⚠️ ABCDEの「D」は径6 mm超が手掛かりであり、6 mm未満だから否定できるわけではない。2004年の文献レビューでも、直径基準を6 mm未満へ引き下げる根拠は無いと判定される一方、経時的変化Evolving 経時的変化（Evolving）Evolving（経時的変化） を加えてABCDEへ拡張することが支持された³。閾値を下げるのではなく、変化を追うことで小径病変を拾う設計になっている。危険因子・臨床像・進展様式・Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚）・ClarkレベルClark level Clarkレベル（Clark level）Clark level（Clarkレベル） の詳細は皮膚悪性黒色腫cutaneous melanoma皮膚悪性黒色腫（cutaneous melanoma）cutaneous melanoma（皮膚悪性黒色腫）、病型・臨床徴候・予後因子は皮膚悪性黒色腫cutaneous melanoma 皮膚悪性黒色腫（cutaneous melanoma）cutaneous melanoma（皮膚悪性黒色腫） の病型・臨床徴候・予後因子、前駆病変precursor lesion前駆病変（precursor lesion）precursor lesion（前駆病変）・危険因子の層別化は悪性黒色腫の前駆病変 precursor lesion 前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変） と危険因子を参照する。

まとめ

• 放射状増殖radial growth 放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖） 相から垂直増殖相 vertical growth phase 垂直増殖相（vertical growth phase） vertical growth phase（垂直増殖相） への移行とともに転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） が高まる。
• Breslow厚Breslow thickness Breslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚） 以外にも分裂像、潰瘍、リンパ管密度が転移リスクの指標となるが、AJCC第8版では有糸分裂率 mitotic rate 有糸分裂率（mitotic rate） mitotic rate（有糸分裂率） はT分類の基準から外れ、T1a／T1bの境目は0.8 mmである。
• CDKN2A・BRAF・NRAS・PTENなどの変異がRAS-MAPK・PI3K-AKT経路を活性化する。
• BRAF V600E陽性の進行例でも一次治療は免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） が優先されることが多く（DREAMseq試験の2年全生存率71.8%対51.5%）、BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） ＋MEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） は状況に応じた選択肢となる。