Drug Atlas · B34 Antineoplastics / 抗腫瘍薬
フルタミド
flutamide
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬Sex hormones & modulators / 性ホルモン関連薬
- 商品名（日本）
- オダイン
- 商品名（EU）
- Eulexin
- 科目
- PharmacologyPathologyUrologyGynecology
- トピック
- B34: Drugs used in cancer treatment IV (Hormonal agents)B14: Androgens, anabolic steroids, antiandrogens. Agents affecting the sexual activity病理学 C/83：前立腺癌泌尿器科学 N-01：泌尿器科腫瘍における抗腫瘍薬の分類婦人科 37：男性化と多毛症
- 副作用
- 下痢女性化乳房黄疸
- 対象疾患
- 前立腺癌
🧠 全体像：フルタミドflutamideフルタミド（flutamide）flutamide（フルタミド）は史上初の非ステロイド性アンドロゲン受容体androgen receptorアンドロゲン受容体（androgen receptor）androgen receptor（アンドロゲン受容体）（AR）拮抗薬である。ステロイド性のシプロテロン酢酸エステルcyproterone-acetateシプロテロン酢酸エステル（cyproterone-acetate）cyproterone-acetate（シプロテロン酢酸エステル）と違いプロゲステロン様・糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）様作用を持たず、ARだけを競合的competitive競合的（competitive）competitive（競合的）に塞ぐ「純粋な抗アンドロゲン」の設計を初めて実現し、フレア予防や複合アンドロゲン遮断CAB複合アンドロゲン遮断（CAB）CAB（複合アンドロゲン遮断）の出発点になった。しかし重篤な肝毒性（米国添付文書の枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告））のため、より安全なビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）に置き換わり、現在は使われない——「歴史的に重要だが今は使われない」という位置づけ自体が学習ポイントである。
薬効群の中での位置づけ
抗アンドロゲン薬antiandrogen抗アンドロゲン薬（antiandrogen）antiandrogen（抗アンドロゲン薬）は、ステロイド性か非ステロイド性か、受容体外作用を持つかどうかで整理できる。
| 薬剤 | 種類 | 受容体外作用 | 肝毒性 | 現在の位置づけ |
|---|---|---|---|---|
| シプロテロン酢酸エステルcyproterone-acetateシプロテロン酢酸エステル（cyproterone-acetate）cyproterone-acetate（シプロテロン酢酸エステル） | ステロイド性 | あり（プロゲステロン様・糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）様） | 比較的軽度 | 地域により現役 |
| フルタミドflutamideフルタミド（flutamide）flutamide（フルタミド） | 非ステロイド性・最初期（初の非ステロイド性AR拮抗薬） | なし（純粋拮抗薬） | 重篤例・死亡例あり（枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）） | 歴史的薬剤。肝毒性のため主流ではない |
| ビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド） | 非ステロイド性・第1世代 | なし | 低頻度 | フルタミドflutamideフルタミド（flutamide）flutamide（フルタミド）の後継として主流 |
| エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）など | 非ステロイド性・第2世代 | なし | 低頻度 | 現行の主力 |
⭐ 「受容体だけを競合阻害competitive inhibition競合阻害（competitive inhibition）competitive inhibition（競合阻害）し、他のステロイド受容体type 1ステロイド受容体（type 1）type 1（ステロイド受容体）には作用しない」という設計の出発点がフルタミドflutamideフルタミド（flutamide）flutamide（フルタミド）である。 シプロテロン酢酸エステルcyproterone-acetateシプロテロン酢酸エステル（cyproterone-acetate）cyproterone-acetate（シプロテロン酢酸エステル）はAR以外の受容体にも作用するが、フルタミドflutamideフルタミド（flutamide）flutamide（フルタミド）はAR以外に作用しない。この違いが後続世代にも引き継がれた。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyflutamide'>ヒドロキシフルタミド</span>が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='androgen receptor'>アンドロゲン受容体</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に結合"] --> B["テストステロン・DHTの結合を妨げる<br>（プロゲステロン様・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucocorticoids'>糖質コルチコイド</span>様作用はなし）"]
B --> D["視床下部・下垂体でもARを遮断し<br>負のフィードバックが外れLH分泌が増加"]
D --> E["精巣テストステロン産生が増加し<br>末梢でエストロゲンへ変換される"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gynecomastia'>女性化乳房</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mastodynia'>乳房痛</span>"]
A --> G["さらに代謝された中間体が<br>肝細胞のミトコンドリア機能を障害する"]
G --> H["肝毒性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transaminases'>トランスアミナーゼ</span>上昇〜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fulminant hepatitis'>劇症肝炎</span>・肝不全）"]💡 フルタミドflutamideフルタミド（flutamide）flutamide（フルタミド）単剤は精巣のテストステロン産生を止めない、むしろ増やす。 ARを遮断すると視床下部・下垂体は「アンドロゲン作用不足」と感知しLH分泌を増やすため、精巣性テストステロンはかえって上昇する。去勢とは仕組みが異なり、単剤では去勢療法castration therapy去勢療法（castration therapy）castration therapy（去勢療法）の代替にならない。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） | ヒドロキシフルタミドhydroxyflutamideヒドロキシフルタミド（hydroxyflutamide）hydroxyflutamide（ヒドロキシフルタミド）（親薬より強い活性を持ち、実質的な薬効を担う） |
| 半減期 | ヒドロキシフルタミドhydroxyflutamideヒドロキシフルタミド（hydroxyflutamide）hydroxyflutamide（ヒドロキシフルタミド）で約6時間（単回投与時）、高齢者の定常状態では約9.6時間 |
| 代謝 | 肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）（CYP3A4など）。代謝過程で生じる中間体が肝毒性に関与すると考えられている |
| 排泄 | 主に尿中。糞中排泄は5%未満 |
適応
| 適応 | 使いどころ |
|---|---|
| 前立腺癌（歴史的） | GnRH作動薬開始時のフレア予防、複合アンドロゲン遮断combined androgen blockade (CAB)複合アンドロゲン遮断（combined androgen blockade (CAB)）combined androgen blockade (CAB)（複合アンドロゲン遮断）（CAB／MAB）の一角として1980〜90年代に広く使われた |
| 前立腺癌（現在） | 肝毒性のためビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）など後継薬に置き換わり第一選択にならない |
| 多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）・男性化（かつて） | 抗アンドロゲン作用antiandrogenic effect抗アンドロゲン作用（antiandrogenic effect）antiandrogenic effect（抗アンドロゲン作用）を期待して使われたが、内分泌学会ガイドラインは肝毒性を理由に推奨していない |
⚠️ CABは去勢単独に比べ生存への上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）がきわめて小さい。 Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Groupのメタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）（27試験・8,275例、Lancet 2000）では5年生存率survival生存率（survival）survival（生存率）25.4%対23.6%（差1.8%、非有意）にとどまった。現在はエンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）などのARPIやドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）の早期併用に置き換わっている。
用法・用量
1日3回、8時間ごとの内服が基本で、1日1回投与のビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）より服薬負担medication burden (pill burden)服薬負担（medication burden (pill burden)）medication burden (pill burden)（服薬負担）が大きい（1回用量は日本125 mg・米国250 mgと添付文書により異なる）。GnRH作動薬開始前後の短期間だけ先行・併用し、フレア予防の目的が終われば中止するのが現在の位置づけで、長期継続は推奨されない。実際の用量・期間は添付文書・施設プロトコルで確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）。投与開始前に肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）を行い、投与中も定期的にモニタリングする。
- ⚠️ 黄疸・褐色尿dark urine褐色尿（dark urine）dark urine（褐色尿）・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感・悪心が出現したら直ちに中止し肝機能を評価する。 米国添付文書の枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）は、劇症肝炎fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎）・肝不全による死亡例に基づく。
- 単剤ではテストステロン産生自体は止まらないため、GnRH作動薬・去勢との併用が前提。
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | ほてりhot flushほてり（hot flush）hot flush（ほてり）、下痢（LHRH作動薬併用下で約12%、プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）群約4%と他の抗アンドロゲン薬antiandrogen抗アンドロゲン薬（antiandrogen）antiandrogen（抗アンドロゲン薬）より目立つ）、女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）（併用療法で約9%） |
| 注意 | 光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）、メトヘモグロビン血症Methemoglobinemiaメトヘモグロビン血症（Methemoglobinemia）Methemoglobinemia（メトヘモグロビン血症）・スルフヘモグロビン血症sulfhemoglobinemiaスルフヘモグロビン血症（sulfhemoglobinemia）sulfhemoglobinemia（スルフヘモグロビン血症）による尿の緑〜青色変化 |
| 重篤・まれ | 肝毒性——トランスアミナーゼtransaminasesトランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ）上昇は長期投与で高頻度だが多くは無症候性、黄疸を伴う明らかな肝障害は0.1〜1%、劇症肝炎fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎）・肝不全による死亡例もある |
まとめ
- フルタミドflutamideフルタミド（flutamide）flutamide（フルタミド）は史上初の非ステロイド性AR拮抗薬。プロゲステロン様・糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）様作用を持たない「純粋な抗アンドロゲン」という設計の出発点になった。
- GnRH作動薬開始時のフレア予防と複合アンドロゲン遮断CAB複合アンドロゲン遮断（CAB）CAB（複合アンドロゲン遮断）の歴史を作ったが、生存への上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）は1.8%（非有意）と小さく現在の標準治療ではない。
- 最大の弱点は肝毒性——米国添付文書に枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）があり、劇症肝炎fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎）・肝不全による死亡例が報告されている。
- 1日1回投与で肝毒性頻度も低いビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）が後継薬として主流になり、多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）治療も含め現在は推奨されない。
- 下痢の頻度が他の抗アンドロゲン薬antiandrogen抗アンドロゲン薬（antiandrogen）antiandrogen（抗アンドロゲン薬）より高く、メトヘモグロビン血症Methemoglobinemiaメトヘモグロビン血症（Methemoglobinemia）Methemoglobinemia（メトヘモグロビン血症）・スルフヘモグロビン血症sulfhemoglobinemiaスルフヘモグロビン血症（sulfhemoglobinemia）sulfhemoglobinemia（スルフヘモグロビン血症）による尿の変色discoloration変色（discoloration）discoloration（変色）という特徴的な副作用も持つ。