シプロテロン酢酸エステル

🧠 全体像：シプロテロン酢酸エステル cyproterone acetate シプロテロン酢酸エステル（cyproterone acetate） cyproterone acetate（シプロテロン酢酸エステル） は、プロゲステロン受容体progesterone receptor (PgR/PR) プロゲステロン受容体（progesterone receptor (PgR/PR)）progesterone receptor (PgR/PR)（プロゲステロン受容体） を作動させながらアンドロゲン受容体 androgen receptor アンドロゲン受容体（androgen receptor） androgen receptor（アンドロゲン受容体） （AR）を直接遮断するという二重機序dual mechanism of action 二重機序（dual mechanism of action）dual mechanism of action（二重機序） を持つ唯一の古典的抗アンドロゲン薬 antiandrogen抗アンドロゲン薬（antiandrogen） antiandrogen（抗アンドロゲン薬）である。同じB16グループのドロスピレノン drospirenone ドロスピレノン（drospirenone） drospirenone（ドロスピレノン） も抗アンドロゲン作用 antiandrogenic effect 抗アンドロゲン作用（antiandrogenic effect） antiandrogenic effect（抗アンドロゲン作用） を併せ持つが、あちらはスピロノラクトン spironolactone スピロノラクトン（spironolactone） spironolactone（スピロノラクトン） 誘導体としての「ついで」の作用にすぎない。シプロテロン酢酸エステルcyproterone acetate シプロテロン酢酸エステル（cyproterone acetate）cyproterone acetate（シプロテロン酢酸エステル） はAR遮断そのものが主作用であり、重症の高アンドロゲン症状・前立腺癌に使われてきた。ただし肝毒性と髄膜腫 meningioma 髄膜腫（meningioma） meningioma（髄膜腫） リスクという2つの重大な安全性シグナルにより、現在は用量・適応が厳しく絞り込まれている薬でもある。

薬効群の中での位置づけ

抗アンドロゲン薬antiandrogen 抗アンドロゲン薬（antiandrogen）antiandrogen（抗アンドロゲン薬） は「どこでアンドロゲン作用を止めるか」で分類される。

⭐ 前立腺癌領域では、シプロテロン酢酸エステルcyproterone acetate シプロテロン酢酸エステル（cyproterone acetate）cyproterone acetate（シプロテロン酢酸エステル） は既にレガシー薬になっている。 現行の標準治療はLHRHアゴニスト agonist アゴニスト（agonist） agonist（アゴニスト） へビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）などの非ステロイド性抗アンドロゲン steroidal antiandrogens ステロイド性抗アンドロゲン（steroidal antiandrogens） steroidal antiandrogens（ステロイド性抗アンドロゲン） 薬を短期併用してフレアアップ flare-up フレアアップ（flare-up） flare-up（フレアアップ） を抑える方式、またはエンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）などのアンドロゲン受容体経路阻害薬 androgen receptor pathway inhibitor, ARPI アンドロゲン受容体経路阻害薬（androgen receptor pathway inhibitor, ARPI） androgen receptor pathway inhibitor, ARPI（アンドロゲン受容体経路阻害薬） （ARPI）であり、シプロテロン酢酸エステルcyproterone acetate シプロテロン酢酸エステル（cyproterone acetate）cyproterone acetate（シプロテロン酢酸エステル） 単剤で前立腺癌を治療する場面は現在ほとんどない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyproterone acetate'>シプロテロン酢酸エステル</span>を投与"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='androgen receptor'>アンドロゲン受容体</span>（AR）へ<br>テストステロン・DHTと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に結合"]
    B --> C["AR拮抗→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target tissue'>標的組織</span>での<br>アンドロゲン作用が遮断される"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progesterone receptor (PgR/PR)'>プロゲステロン受容体</span>（PR）を作動"]
    D --> E["視床下部・下垂体で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='LH/FSH'>ゴナドトロピン</span>分泌を抑制"]
    E --> F["精巣・卵巣でのテストステロン産生自体も低下"]
    C --> G["末梢でのアンドロゲン作用抑制"]
    F --> G

💡 末梢でのAR遮断（受容体レベル）と中枢でのゴナドトロピン抑制（産生レベル）の両方を同時に叩くのが、他の抗アンドロゲン薬 antiandrogen 抗アンドロゲン薬（antiandrogen） antiandrogen（抗アンドロゲン薬） にはない特徴。ビカルタミドbicalutamide ビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド） などの非ステロイド性抗アンドロゲン steroidal antiandrogens ステロイド性抗アンドロゲン（steroidal antiandrogens） steroidal antiandrogens（ステロイド性抗アンドロゲン） 薬はAR拮抗のみでゴナドトロピン抑制作用を持たないため、単剤では血中テストステロンがむしろ上昇しうる（フィードバック解除のため）。シプロテロン酢酸エステルcyproterone acetate シプロテロン酢酸エステル（cyproterone acetate）cyproterone acetate（シプロテロン酢酸エステル） はPR作動によるゴナドトロピン抑制でこれを相殺 cancellation 相殺（cancellation） cancellation（相殺） できる分、単剤でも去勢に近い状態を作りやすい。

薬物動態

適応

用法・用量

適応によって用量が桁違いに異なる。多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）・痤瘡acne痤瘡（acne）acne（痤瘡）では低用量（1日2 mg前後、エチニルエストラジオールethinylestradiol エチニルエストラジオール（ethinylestradiol）ethinylestradiol（エチニルエストラジオール） 配合剤の一成分として、または逆ハンマーシュタイン法で周期的に）を用いる。前立腺癌の既往適応では1日100〜300 mgの高用量を用いていた。10 mg/日以上の製剤は、髄膜腫meningioma 髄膜腫（meningioma）meningioma（髄膜腫） リスクを理由にEUで「他の治療が無効な場合に限る」よう使用が制限されている。 実際の用量・投与法は適応・年齢・体重・肝機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 髄膜腫meningioma 髄膜腫（meningioma）meningioma（髄膜腫） リスク（用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））。 ⚠️ 「1日何mgから」と「どれだけ積み上がったか」を混同しない。 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の線引きは1日用量で引かれ、PRAC（2020年2月13日勧告・CMDh同年3月26日採択）は1日10 mg以上の製剤を「他の治療が無効な場合に限る」よう制限し、有効性が確認され次第最小有効量 effective dose 有効量（effective dose） effective dose（有効量） まで漸減 tapering漸減（tapering） tapering（漸減）するよう求めている。低用量（1〜2 mg）の配合剤にも髄膜腫 meningioma 髄膜腫（meningioma） meningioma（髄膜腫） 既往者への禁忌が新設された。⚠️ 前立腺癌での使用には変更が無い¹。一方、量と危険の関係を測ったフランスの全国コホート（曝露群exposed group 曝露群（exposed group）exposed group（曝露群） 139,222例・対照群114,555例）が用いた物差しは1日用量ではなく累積投与量 cumulative dose累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量）である——曝露の定義が最初の6か月で累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 3 g以上、髄膜腫meningioma 髄膜腫（meningioma）meningioma（髄膜腫） の手術・放射線治療の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は10万人年あたり23.8件対4.5件（補正ハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 6.6、95%CI 4.0〜11.1）で、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 60 g超では補正ハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 21.7（10.8〜43.5）まで上がる。中止1年後もリスクは対照群の1.8倍残る²。
• ⚠️ MRIによる経過観察は、フランスで50 mg・100 mg製剤（Androcurとその後発品 generic drug後発品（generic drug） generic drug（後発品））に課された運用である。 開始時に1回（既存の髄膜腫 meningioma 髄膜腫（meningioma） meningioma（髄膜腫） がないことを確かめるため）、継続するなら1回目から遅くとも5年後にもう1回、正常ならその後は2年ごと。髄膜腫meningioma 髄膜腫（meningioma）meningioma（髄膜腫） が見つかれば治療は永久に中止し、クロルマジノン酢酸エステル acetate ester酢酸エステル（acetate ester） acetate ester（酢酸エステル）・ノメゲストロール megestrol メゲストロール（megestrol） megestrol（メゲストロール） 酢酸エステル acetate ester 酢酸エステル（acetate ester） acetate ester（酢酸エステル） も禁忌になる。⭐ 見つかっても直ちに手術ではない——中止すると多くが縮小・安定するため、侵襲の大きい摘出術を機械的には選ばない。同じ運用は痤瘡acne痤瘡（acne）acne（痤瘡）・中等度の多毛症 hirsutism多毛症（hirsutism） hirsutism（多毛症）・閉経への使用、および小児と閉経後女性への使用を認めていない³。既存の髄膜腫 meningioma 髄膜腫（meningioma） meningioma（髄膜腫） は絶対禁忌 absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌）。
• ⚠️ 肝毒性：重症肝炎・肝不全（死亡例を含む）の報告があり、日本では2000年に販売中止となった経緯を持つ。定期的な肝機能モニタリングが必要
• 禁忌：妊娠、重度肝疾患・肝腫瘍の既往、髄膜腫meningioma 髄膜腫（meningioma）meningioma（髄膜腫） （既往・現症）、血栓塞栓症の既往・高リスク状態、重度の消耗性疾患 wasting disease 消耗性疾患（wasting disease） wasting disease（消耗性疾患） （悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質）・糖尿病性血管障害など）
• 高用量・長期使用ほどリスクが積み上がるため、臨床改善後は速やかに最小有効量 effective dose 有効量（effective dose） effective dose（有効量） へ減量するのが現行の考え方

副作用

まとめ

• プロゲステロン受容体progesterone receptor (PgR/PR) プロゲステロン受容体（progesterone receptor (PgR/PR)）progesterone receptor (PgR/PR)（プロゲステロン受容体） 作動＋アンドロゲン受容体 androgen receptor アンドロゲン受容体（androgen receptor） androgen receptor（アンドロゲン受容体） 拮抗の二重機序 dual mechanism of action 二重機序（dual mechanism of action） dual mechanism of action（二重機序） を持つ、唯一の古典的ステロイド性抗アンドロゲン steroidal antiandrogens ステロイド性抗アンドロゲン（steroidal antiandrogens） steroidal antiandrogens（ステロイド性抗アンドロゲン） 薬。
• AR遮断（受容体レベル）とゴナドトロピン抑制（産生レベル）を同時に叩くのが非ステロイド性抗アンドロゲン steroidal antiandrogens ステロイド性抗アンドロゲン（steroidal antiandrogens） steroidal antiandrogens（ステロイド性抗アンドロゲン） 薬との違い。
• 適応は重症多毛症 hirsutism多毛症（hirsutism） hirsutism（多毛症）・重症痤瘡severe acne重症痤瘡（severe acne）severe acne（重症痤瘡）、前立腺癌（レガシー）、トランスジェンダー女性のホルモン療法 hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法）。
• 前立腺癌領域では現行標準から外れ、ビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）などの非ステロイド性抗アンドロゲン steroidal antiandrogens ステロイド性抗アンドロゲン（steroidal antiandrogens） steroidal antiandrogens（ステロイド性抗アンドロゲン） 薬・ARPIに置き換わっている。
• 最大の注意点は用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） の髄膜腫 meningioma 髄膜腫（meningioma） meningioma（髄膜腫） リスクと重症肝毒性。⚠️ 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） の線引きは1日用量（EUでは10 mg以上の製剤を制限）、量と危険の関係を測った研究の物差しは累積投与量 cumulative dose 累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量） （60 g超で補正ハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 21.7）で、両者は別の尺度である。 フランスでは50 mg・100 mg製剤にMRI経過観察（開始時、遅くとも5年後、以後正常なら2年ごと）が課されている。
• 日本では2000年に販売中止となり、現在は未承認（入手は個人輸入に限られる）。