レトロゾール

🧠 全体像：レトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） はアナストロゾールanastrozoleアナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール）と同じ非ステロイド性アロマターゼ阻害薬 nonsteroidal aromatase inhibitor 非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（nonsteroidal aromatase inhibitor） nonsteroidal aromatase inhibitor（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬） だが、実地では2つのまったく違う顔を持つ。ひとつは乳癌のホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） 薬としての顔（アナストロゾールanastrozole アナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール） とほぼ同格）、もうひとつは排卵誘発ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発） 薬としての顔で、後者では2014年のLegro試験以降、長らく第一選択だったクロミフェンclomifeneクロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン）を上回る成績が示され¹、「他に不妊因子 infertility factor 不妊因子（infertility factor） infertility factor（不妊因子） を持たない、PCOSに伴う無排卵性不妊 anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility） anovulatory infertility（無排卵性不妊） の女性」における排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） の第一選択という地位を確立した²。⚠️ この「第一選択」には集団の限定が付いている——無排卵性不妊 anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility） anovulatory infertility（無排卵性不妊） 一般や、卵管因子tubal factor卵管因子（tubal factor）tubal factor（卵管因子）・男性因子を伴う不妊にまで広げて読まない。同じ「アロマターゼを止める」という一つの機序が、閉経後乳癌postmenopausal breast cancer 閉経後乳癌（postmenopausal breast cancer）postmenopausal breast cancer（閉経後乳癌） ではエストロゲン産生源そのものを断つ抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬） として、PCOSでは視床下部へのネガティブフィードバック negative feedback ネガティブフィードバック（negative feedback） negative feedback（ネガティブフィードバック） を一時的に外す排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） 薬として、正反対に見える2つの臨床的意味を持つ。

薬効群の中での位置づけ

⭐ レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） とアナストロゾール anastrozole アナストロゾール（anastrozole） anastrozole（アナストロゾール） は同じ「アロマターゼを可逆的に阻害する非ステロイド性薬」だが、臨床的な主戦場が違う。 レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） がPCOSの排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） で広く使われるようになった一方、アナストロゾールanastrozole アナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール） は乳癌治療の枠内にとどまる——両者は薬理学的には近縁でも、蓄積されたエビデンスの厚みが異なるために使い分けが生じている典型例である。

💡 レトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） vs クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） の違いは「受容体を塞ぐか、酵素を止めるか」に集約される。 クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） は視床下部のエストロゲン受容体 estrogen receptor (ER) エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)） estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体） に長時間結合してこれを枯渇させるため、抗エストロゲンantiestrogen (SERM/SERD) 抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)）antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン） 作用が中枢だけでなく子宮内膜・頸管粘液cervical mucus 頸管粘液（cervical mucus）cervical mucus（頸管粘液） にも及び、内膜が薄くなりやすい。レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） は受容体を塞がず末梢のエストロゲン産生を一時的に減らすだけなので、半減期の短さ（約2日）とあいまって全身への抗エストロゲン antiestrogen (SERM/SERD) 抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)） antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン） 作用の持ち越しが少なく、この違いが内膜の質に有利に働くと考えられている。⚠️ ただしこの「内膜に有利」は機序からの説明であって、Legro試験が測った項目ではない——同試験の主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） は生児出生 live birth 生児出生（live birth） live birth（生児出生） であり、双胎妊娠率twin pregnancy rate 双胎妊娠率（twin pregnancy rate）twin pregnancy rate（双胎妊娠率） （3.4%対7.4%）にも流産率 miscarriage rate 流産率（miscarriage rate） miscarriage rate（流産率） （31.8%対29.1%）にも有意差はつかなかった¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='letrozole'>レトロゾール</span>が末梢・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ovarian granulosa cell'>卵巣顆粒膜細胞</span>の<br>アロマターゼ酵素へ可逆的に結合（非ステロイド性）"] --> B["アンドロゲン→エストロゲンへの変換を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive inhibition'>競合阻害</span>"]
    B --> C["血中エストロゲン濃度が一時的に低下"]
    C --> D["視床下部・下垂体への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='negative feedback'>ネガティブフィードバック</span>が弱まる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gonadotropin-releasing hormone'>GnRH</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicle-stimulating hormone'>FSH</span>分泌が上昇"]
    E --> F["卵巣で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicular development'>卵胞発育</span>が刺激される（PCOSでの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ovulation induction'>排卵誘発</span>）"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postmenopausal breast cancer'>閉経後乳癌</span>ではエストロゲンによるER刺激が減弱（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antitumor effect'>抗腫瘍効果</span>）"]
    B -.->|"副腎皮質ステロイド・グルココルチコイド合成には<br>有意な影響を与えない"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketoconazole'>ケトコナゾール</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metyrapone'>メチラポン</span>のような<br>副腎皮質<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme inhibition'>酵素阻害</span>薬とは標的酵素が異なる"]

💡 PCOSでの排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） は「一時的にエストロゲンを減らしてフィードバックを外す」という点でクロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） と発想は同じだが、標的が違う。 クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） は受容体レベルで中枢をだますのに対し、レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） は酵素レベルで実際にエストロゲン産生量を減らす。半減期が約2日と短いため、投与終了後は速やかにエストロゲン産生が回復し、卵胞発育follicular development 卵胞発育（follicular development）follicular development（卵胞発育） に伴う内因性エストロゲン上昇を妨げない。

薬物動態

適応

⚠️ 「PCOSの排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） はどこでも適応外」ではない——どの国の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書の話かを区別する。 日本の電子添文は2022年の効能追加以降、「閉経後乳癌postmenopausal breast cancer閉経後乳癌（postmenopausal breast cancer）postmenopausal breast cancer（閉経後乳癌）」に加えて上記の生殖領域3適応を効能又は効果として掲げており、PCOSの排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） は適応外使用 off-label 適応外使用（off-label） off-label（適応外使用） ではなく承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）である⁴。一方、英国のFemara SmPCは適応を閉経後女性の乳癌に限り、排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）・不妊症infertility不妊症（infertility）infertility（不妊症）・PCOSの記載そのものが無く、「閉経前の内分泌状態」を禁忌に挙げている⁵。同じ有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） でも、国によって適応と禁忌の書かれ方が大きく違う。

💡 「第一選択」の根拠と、その射程。 2023年の国際エビデンスベースガイドラインは推奨5.3.1で「レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） は、他の不妊因子 infertility factor 不妊因子（infertility factor） infertility factor（不妊因子） を持たないPCOSの無排卵性不妊 anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility） anovulatory infertility（無排卵性不妊） 女性における排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） の第一選択の薬物治療とすべきである」を強い推奨（エビデンスの質：高）として掲げ、推奨5.4.5.1でも同じ集団についてクロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） よりレトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） を用いるべきとしている²。根拠の中心である2014年のLegro試験は、修正Rotterdam基準modified Rotterdam criteria 修正Rotterdam基準（modified Rotterdam criteria）modified Rotterdam criteria（修正Rotterdam基準） （無排卵anovulation 無排卵（anovulation）anovulation（無排卵） に加え高アンドロゲン血症 hyperandrogenism 高アンドロゲン血症（hyperandrogenism） hyperandrogenism（高アンドロゲン血症） または多嚢胞卵巣 polycystic ovary多嚢胞卵巣（polycystic ovary） polycystic ovary（多嚢胞卵巣））を満たす18〜40歳の女性750例を対象とし、少なくとも一側 unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)） unilateral (one side)（一側） の卵管が開存していること・子宮腔が正常であること・パートナーの精子濃度 sperm concentration 精子濃度（sperm concentration） sperm concentration（精子濃度） が1,400万/mL以上であることを組入れ条件としていた¹。⚠️ 卵管因子tubal factor卵管因子（tubal factor）tubal factor（卵管因子）・男性因子を伴う不妊はそもそも試験の外にあるので、「無排卵anovulation 無排卵（anovulation）anovulation（無排卵） ならまずレトロゾール letrozoleレトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール）」と一般化しない。

用法・用量

排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）・調節卵巣刺激controlled ovarian stimulation 調節卵巣刺激（controlled ovarian stimulation）controlled ovarian stimulation（調節卵巣刺激） （日本の電子添文）：1日1回2.5 mgを月経周期menstrual cycle 月経周期（menstrual cycle）menstrual cycle（月経周期） 3日目から5日間経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） する。十分な効果が得られない場合は、次周期以降の1回投与量を5 mgへ増量できる⁴。乳癌：1日1回2.5 mgを継続経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する⁴⁵（肝硬変・重度肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では1日おき投与³）。実際の用量・漸増法dose escalation 漸増法（dose escalation）dose escalation（漸増法） は適応・施設のプロトコルにより異なるため、添付文書・ガイドラインで確認する。

禁忌・注意

• 禁忌（日本の電子添文）は〈効能共通〉と〈適応限定〉に分かれる。〈効能共通〉は妊婦又は妊娠している可能性のある女性、授乳婦lactating women授乳婦（lactating women）lactating women（授乳婦）、本剤の成分に対する過敏症の既往。活動性の血栓塞栓性疾患thromboembolic disease血栓塞栓性疾患（thromboembolic disease）thromboembolic disease（血栓塞栓性疾患）は、調節卵巣刺激controlled ovarian stimulation調節卵巣刺激（controlled ovarian stimulation）controlled ovarian stimulation（調節卵巣刺激）・多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS) 多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群） における排卵誘発 ovulation induction排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発）・原因不明不妊unexplained infertility 原因不明不妊（unexplained infertility）unexplained infertility（原因不明不妊） における排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） の3適応でのみ禁忌で、⚠️ 閉経後乳癌postmenopausal breast cancer 閉経後乳癌（postmenopausal breast cancer）postmenopausal breast cancer（閉経後乳癌） の適応では禁忌に挙がっていない⁴。米国の添付文書も妊娠中は胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） のため禁忌としている³。排卵誘発ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発） 目的での使用開始前には妊娠していないことを確認する
• ⚠️ 英国のFemara SmPCは「閉経前の内分泌状態」そのものを禁忌に挙げる⁵。同じ薬剤で、日本の電子添文は閉経前女性の排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） を承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） としている⁴——「レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） は閉経前に禁忌」と丸暗記せず、どの国の文書の話かを区別する
• 効能又は効果に関連する注意（日本）：排卵誘発 ovulation induction排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発）・調節卵巣刺激controlled ovarian stimulation 調節卵巣刺激（controlled ovarian stimulation）controlled ovarian stimulation（調節卵巣刺激） に用いる際は患者およびパートナーの検査を十分に行ったうえで判断し、原発性卵巣不全primary ovarian insufficiency原発性卵巣不全（primary ovarian insufficiency）primary ovarian insufficiency（原発性卵巣不全）など妊娠に不適当な場合には投与しない。甲状腺機能低下hypothyroidism 甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下） 等が認められた場合は当該疾患の治療を優先する⁴
• ⚠️ PCOSでの排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） では多胎妊娠 multiple gestation (twin pregnancy) 多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)） multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠） のリスクが残る。 Legro試験の双胎妊娠率 twin pregnancy rate 双胎妊娠率（twin pregnancy rate） twin pregnancy rate（双胎妊娠率） はレトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） 3.4%対クロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） 7.4%で、両群に有意差はつかなかった（数値上は低いが「多胎multiple gestation 多胎（multiple gestation）multiple gestation（多胎） が減る」と言い切れる差ではない）——ゼロではないため周期ごとの経過観察を要する¹
• 乳癌治療での長期使用では骨密度低下・総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） 上昇に注意し、必要に応じて骨密度評価を行う³
• 肝硬変・重度肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では代謝が遅延するため、1日おき投与へ減量する³

副作用

まとめ

• レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） はアナストロゾールanastrozoleアナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール）と同じ非ステロイド性・可逆的アロマターゼ阻害薬 aromatase inhibitor アロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor） aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬） で、アンドロゲン→エストロゲン変換を止める。
• PCOSに伴う無排卵性不妊 anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility） anovulatory infertility（無排卵性不妊） で「他に不妊因子 infertility factor 不妊因子（infertility factor） infertility factor（不妊因子） が無い」場合は、2014年のLegro試験以降、クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） より生児出生率 live birth rate生児出生率（live birth rate） live birth rate（生児出生率）・排卵率ovulation rate 排卵率（ovulation rate）ovulation rate（排卵率） が高いことが示され第一選択となった¹²。⚠️ この推奨を無排卵性不妊 anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility） anovulatory infertility（無排卵性不妊） 一般へ広げない——Legro試験は卵管開存 tubal patency卵管開存（tubal patency） tubal patency（卵管開存）・正常子宮腔・精子濃度sperm concentration 精子濃度（sperm concentration）sperm concentration（精子濃度） 1,400万/mL以上を組入れ条件にしていた。
• クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） が視床下部の受容体を塞ぐのに対し、レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） は酵素を止めてエストロゲン産生量そのものを減らす——半減期が短く（約2日）、抗エストロゲンantiestrogen (SERM/SERD) 抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)）antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン） 作用の持ち越しが少ない。
• もう一つの顔は閉経後・HR陽性hormone receptor-positive HR陽性（hormone receptor-positive）hormone receptor-positive（HR陽性） 乳癌のホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） 薬で、こちらはアナストロゾール anastrozole アナストロゾール（anastrozole） anastrozole（アナストロゾール） とほぼ同格の位置づけ。
• 日本ではPCOSの排卵誘発 ovulation induction排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発）・原因不明不妊unexplained infertility 原因不明不妊（unexplained infertility）unexplained infertility（原因不明不妊） の排卵誘発 ovulation induction排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発）・調節卵巣刺激controlled ovarian stimulation 調節卵巣刺激（controlled ovarian stimulation）controlled ovarian stimulation（調節卵巣刺激） がいずれも承認適応 authorized indications承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応）であり、適応外使用off-label 適応外使用（off-label）off-label（適応外使用） ではない⁴。英国のFemara SmPCは閉経後乳癌 postmenopausal breast cancer 閉経後乳癌（postmenopausal breast cancer） postmenopausal breast cancer（閉経後乳癌） のみの適応で「閉経前の内分泌状態」を禁忌とする⁵——国ごとの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書を混同しない。
• 妊婦・授乳婦lactating women授乳婦（lactating women）lactating women（授乳婦）・活動性の血栓塞栓性疾患 thromboembolic disease 血栓塞栓性疾患（thromboembolic disease） thromboembolic disease（血栓塞栓性疾患） は禁忌⁴。PCOSでの排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） では多胎妊娠 multiple gestation (twin pregnancy) 多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)） multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠） リスクが残り（Legro試験の双胎率3.4%対クロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） 7.4%、有意差なし）、乳癌治療の長期使用では骨密度低下・脂質異常に注意する。