レトロゾール

🧠 全体像：レトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール）はアナストロゾールanastrozoleアナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール）と同じ非ステロイド性アロマターゼ阻害薬aromatase inhibitorアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor）aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬）だが、実地では2つのまったく違う顔を持つ。ひとつは乳癌のホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）薬としての顔（アナストロゾールanastrozoleアナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール）とほぼ同格）、もうひとつはPCOSの排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）薬としての顔で、後者では2014年のLegro試験以降、長らく第一選択だったクロミフェンclomifenクロミフェン（clomifen）clomifen（クロミフェン）を上回る成績が示され、PCOSの排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）における第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）という地位を確立した¹。同じ「アロマターゼを止める」という一つの機序が、閉経後乳癌ではエストロゲン産生源そのものを断つ抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）として、PCOSでは視床下部へのネガティブフィードバックnegative feedbackネガティブフィードバック（negative feedback）negative feedback（ネガティブフィードバック）を一時的に外す排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）薬として、正反対に見える2つの臨床的意味を持つ。

薬効群の中での位置づけ

⭐ レトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール）とアナストロゾールanastrozoleアナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール）は同じ「アロマターゼを可逆的に阻害する非ステロイド性薬」だが、臨床的な主戦場が違う。 レトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール）がPCOSの排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）で広く使われるようになった一方、アナストロゾールanastrozoleアナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール）は乳癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）の枠内にとどまる——両者は薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的には近縁でも、蓄積されたエビデンスの厚みが異なるために使い分けが生じている典型例である。

💡 レトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） vs クロミフェンclomifenクロミフェン（clomifen）clomifen（クロミフェン）の違いは「受容体を塞ぐか、酵素を止めるか」に集約される。 クロミフェンclomifenクロミフェン（clomifen）clomifen（クロミフェン）は視床下部のエストロゲン受容体estrogen receptor (ER)エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)）estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体）に長時間結合してこれを枯渇させるため、抗エストロゲンantiestrogen (SERM/SERD)抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)）antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン）作用が中枢だけでなく子宮内膜・頸管粘液cervical mucus頸管粘液（cervical mucus）cervical mucus（頸管粘液）にも及び、内膜が薄くなりやすい。レトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール）は受容体を塞がず末梢のエストロゲン産生を一時的に減らすだけなので、半減期の短さ（約2日）とあいまって全身への抗エストロゲンantiestrogen (SERM/SERD)抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)）antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン）作用の持ち越しが少なく、この違いが内膜の質に有利に働くと考えられている（ただしLegro試験では多胎multiple gestation多胎（multiple gestation）multiple gestation（多胎）率そのものに有意差はつかなかった）¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='letrozole'>レトロゾール</span>が末梢・卵巣<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulosa cell'>顆粒膜細胞</span>の<br>アロマターゼ酵素へ可逆的に結合（非ステロイド性）"] --> B["アンドロゲン→エストロゲンへの変換を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive inhibition'>競合阻害</span>"]
    B --> C["血中エストロゲン濃度が一時的に低下"]
    C --> D["視床下部・下垂体への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='negative feedback'>ネガティブフィードバック</span>が弱まる"]
    D --> E["GnRH/FSH分泌が上昇"]
    E --> F["卵巣で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicular development'>卵胞発育</span>が刺激される（PCOSでの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ovulation induction'>排卵誘発</span>）"]
    C --> G["閉経後乳癌ではエストロゲンによるER刺激が減弱（抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor effect'>腫瘍効果</span>）"]
    B -.->|"副腎皮質ステロイド・グルココルチコイド合成には<br>有意な影響を与えない"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketoconazole'>ケトコナゾール</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metyrapone'>メチラポン</span>のような<br>副腎皮質<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme inhibition'>酵素阻害</span>薬とは標的酵素が異なる"]

💡 PCOSでの排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）は「一時的にエストロゲンを減らしてフィードバックを外す」という点でクロミフェンclomifenクロミフェン（clomifen）clomifen（クロミフェン）と発想は同じだが、標的が違う。 クロミフェンclomifenクロミフェン（clomifen）clomifen（クロミフェン）は受容体レベルで中枢をだますのに対し、レトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール）は酵素レベルで実際にエストロゲン産生量を減らす。半減期が約2日と短いため、投与終了後は速やかにエストロゲン産生が回復し、卵胞発育follicular development卵胞発育（follicular development）follicular development（卵胞発育）に伴う内因性エストロゲン上昇を妨げない。

薬物動態

適応

多くの国でPCOSの排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）は乳癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）とは別の適応外使用off-label適応外使用（off-label）off-label（適応外使用）として扱われているが、Legro試験以降のエビデンスの蓄積により、生殖医療領域のガイドラインでは事実上の第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）として位置づけられている¹。

用法・用量

PCOSの排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）：月経周期menstrual cycle月経周期（menstrual cycle）menstrual cycle（月経周期）の早期（day 2〜5頃）から1日1回2.5 mgを5日間経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）し、無排卵oligo-/anovulation無排卵（oligo-/anovulation）oligo-/anovulation（無排卵）が続く場合は次周期以降に5 mg、7.5 mgへ漸増することがある。乳癌：1日1回2.5 mgを継続経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する（肝硬変・重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）では1日おき投与）²。実際の用量・漸増法は適応・施設のプロトコルにより異なるため、添付文書・ガイドラインで確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：妊娠中（胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）を来しうる）、および本剤・添加物への過敏症²。排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）目的での使用開始前には妊娠していないことを確認する
• ⚠️ PCOSでの排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）では多胎妊娠multiple gestation (twin pregnancy)多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)）multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠）のリスクが残る。 Legro試験の双胎妊娠率はレトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール）3.4%対クロミフェンclomifenクロミフェン（clomifen）clomifen（クロミフェン）7.4%で、両群に有意差はつかなかった（数値上は低いが「多胎multiple gestation多胎（multiple gestation）multiple gestation（多胎）が減る」と言い切れる差ではない）——ゼロではないため周期ごとの経過観察を要する¹
• 乳癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）での長期使用では骨密度低下・総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）上昇に注意し、必要に応じて骨密度評価を行う²
• 重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）では代謝が遅延するため減量を要する

副作用

まとめ

• レトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール）はアナストロゾールanastrozoleアナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール）と同じ非ステロイド性・可逆的アロマターゼ阻害薬aromatase inhibitorアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor）aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬）で、アンドロゲン→エストロゲン変換を止める。
• PCOSに伴う無排卵性不妊anovulatory infertility無排卵性不妊（anovulatory infertility）anovulatory infertility（無排卵性不妊）では、2014年のLegro試験以降、クロミフェンclomifenクロミフェン（clomifen）clomifen（クロミフェン）より生児出生率live birth rate生児出生率（live birth rate）live birth rate（生児出生率）・排卵率が高いことが示され第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）となった¹。
• クロミフェンclomifenクロミフェン（clomifen）clomifen（クロミフェン）が視床下部の受容体を塞ぐのに対し、レトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール）は酵素を止めてエストロゲン産生量そのものを減らす——半減期が短く（約2日）、抗エストロゲンantiestrogen (SERM/SERD)抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)）antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン）作用の持ち越しが少ない。
• もう一つの顔は閉経後・HR陽性乳癌のホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）薬で、こちらはアナストロゾールanastrozoleアナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール）とほぼ同格の位置づけ。
• 妊娠中は禁忌。PCOSでの排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）では多胎妊娠multiple gestation (twin pregnancy)多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)）multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠）リスクが残り（Legro試験の双胎率3.4%対クロミフェンclomifenクロミフェン（clomifen）clomifen（クロミフェン）7.4%、有意差なし）、乳癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）の長期使用では骨密度低下・脂質異常に注意する。