クロミフェン

🧠 全体像：クロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） はSERM（選択的エストロゲン受容体モジュレーターselective estrogen receptor modulator (SERM)選択的エストロゲン受容体モジュレーター（selective estrogen receptor modulator (SERM)）selective estrogen receptor modulator (SERM)（選択的エストロゲン受容体モジュレーター））でありながら、乳房・骨で使うタモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）・ラロキシフェンraloxifenラロキシフェン（raloxifen）raloxifen（ラロキシフェン）とは狙う組織が根本的に違う——視床下部のエストロゲン受容体 estrogen receptor (ER) エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)） estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体） を拮抗し、負のフィードバックを外して排卵を誘発するという一点を目的に使われる薬である。「エストロゲンが少ないから足す」のではなく、「エストロゲンによるブレーキを外して自前のゴナドトロピンを引き出す」という逆転の発想が理解の軸になる。

薬効群の中での位置づけ

B15のSERM（②受容体レベルの抗エストロゲン antiestrogen (SERM/SERD)抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)） antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン））は3剤とも「組織によって作動/拮抗が変わる」性質を持つが、どの組織で拮抗的に働くかが薬ごとに異なり、これがそのまま適応の違いになる。

⭐ クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） だけが「視床下部で拮抗する」という第4の組織選択性 tissue selectivity 組織選択性（tissue selectivity） tissue selectivity（組織選択性） を持つ。 タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）・ラロキシフェンraloxifen ラロキシフェン（raloxifen）raloxifen（ラロキシフェン） が乳房・子宮・骨という末梢組織での作動/拮抗の違いで語られるのに対し、クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） は中枢（視床下部）のエストロゲン受容体 estrogen receptor (ER) エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)） estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体） を遮断することでエストロゲンによる負のフィードバックそのものを外すという、他の2剤とは作用点 target 作用点（target） target（作用点） が異なる使い方をする。

💡 ただし「視床下部だけ」ではない。 クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） の抗エストロゲン antiestrogen (SERM/SERD) 抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)） antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン） 作用は子宮内膜・頸管粘液cervical mucus 頸管粘液（cervical mucus）cervical mucus（頸管粘液） にも及ぶため、排卵は起きても内膜が薄く着床に不利になりうる——これが、排卵率ovulation rate 排卵率（ovulation rate）ovulation rate（排卵率） の高さのわりに妊娠率 pregnancy rate 妊娠率（pregnancy rate） pregnancy rate（妊娠率） が伸びないという臨床像の一因として説明される。

💡 多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS) 多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群） （PMOS、旧称PCOS）に伴う無排卵性不妊 anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility） anovulatory infertility（無排卵性不妊） で、他に不妊因子 infertility factor 不妊因子（infertility factor） infertility factor（不妊因子） が無い場合の第一選択はクロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） ではなくレトロゾールletrozoleレトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール）（アロマターゼ阻害薬aromatase inhibitorアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor）aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬））である。 2023年の国際エビデンスベースガイドラインは「他の不妊因子 infertility factor 不妊因子（infertility factor） infertility factor（不妊因子） を持たないPMOSの無排卵性不妊 anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility） anovulatory infertility（無排卵性不妊） 女性における排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） の第一選択の薬物治療はレトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） とすべき」を強い推奨（エビデンスの質：高）として掲げている²。根拠の中心は2014年のLegro試験で、修正Rotterdam基準modified Rotterdam criteria 修正Rotterdam基準（modified Rotterdam criteria）modified Rotterdam criteria（修正Rotterdam基準） を満たし、少なくとも一側 unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)） unilateral (one side)（一側） の卵管が開存し、パートナーの精子濃度 sperm concentration 精子濃度（sperm concentration） sperm concentration（精子濃度） が1,400万/mL以上という条件で組み入れられた750例において、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 生児出生率 live birth rate 生児出生率（live birth rate） live birth rate（生児出生率） がレトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） 27.5%対クロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） 19.1%（率比rate ratio 率比（rate ratio）rate ratio（率比） 1.44、95%CI 1.10〜1.87）、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 排卵率 ovulation rate 排卵率（ovulation rate） ovulation rate（排卵率） が61.7%対48.3%と、いずれもレトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） が上回った³。

⚠️ この「第一選択はレトロゾール letrozoleレトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール）」は、上の組入れ条件が示すとおり「PMOSに伴う無排卵 anovulation 無排卵（anovulation） anovulation（無排卵） で、他に不妊因子 infertility factor 不妊因子（infertility factor） infertility factor（不妊因子） が無い女性」についての推奨であり、無排卵性不妊anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility）anovulatory infertility（無排卵性不妊） 一般や卵管因子 tubal factor卵管因子（tubal factor） tubal factor（卵管因子）・男性因子を伴う不妊に広げて読まない。 クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） は、レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） が無効・不適切な場合の代替、あるいはメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） 併用や低用量ゴナドトロピン療法 gonadotropin therapy ゴナドトロピン療法（gonadotropin therapy） gonadotropin therapy（ゴナドトロピン療法） へつなぐ段階的治療 phase-oriented treatment 段階的治療（phase-oriented treatment） phase-oriented treatment（段階的治療） の一角として残る²。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clomifene'>クロミフェン</span>が視床下部の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='estrogen receptor (ER)'>エストロゲン受容体</span>(ER)を拮抗"] --> B["視床下部はエストロゲン濃度を<br>「低い」と誤認識"]
    B --> C["エストロゲンによる負のフィードバックが解除"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gonadotropin-releasing hormone'>GnRH</span>パルス分泌が増加"]
    D --> E["下垂体からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicle-stimulating hormone'>FSH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='luteinizing hormone'>LH</span>分泌が増加"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicular development'>卵胞発育</span>が刺激され、排卵が誘発される"]

💡 視床下部からすると「エストロゲンが少ない」と錯覚 illusion 錯覚（illusion） illusion（錯覚） させる薬、という理解が最も直感的。実際の卵巣ではエストロゲンは産生されているが、その情報が視床下部のER拮抗によって遮断されるため、脳は恒常的にエストロゲン不足と判断し、GnRHGnRH（gonadotropin-releasing hormone）・FSHFSH（follicle-stimulating hormone）・LHLH（luteinizing hormone）の分泌を増やし続けてしまう。

💡 この機序は「自前のゴナドトロピンを引き出す」ものなので、視床下部・下垂体そのものの機能が失われている症例（性腺刺激ホルモン分泌が高い原発性卵巣不全 primary ovarian insufficiency 原発性卵巣不全（primary ovarian insufficiency） primary ovarian insufficiency（原発性卵巣不全） など）では効かない。 日本の電子添文も、排卵誘発ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発） の対象を間脳 diencephalon間脳（diencephalon） diencephalon（間脳）・下垂体前葉anterior pituitary 下垂体前葉（anterior pituitary）anterior pituitary（下垂体前葉） の機能障害に由来する性腺刺激ホルモン低分泌の無排卵 anovulation 無排卵（anovulation） anovulation（無排卵） 患者とし、原発性卵巣不全primary ovarian insufficiency原発性卵巣不全（primary ovarian insufficiency）primary ovarian insufficiency（原発性卵巣不全）・副腎/甲状腺機能異常による無排卵 anovulation無排卵（anovulation） anovulation（無排卵）・無排卵anovulation 無排卵（anovulation）anovulation（無排卵） 症以外の不妊症 infertility 不妊症（infertility） infertility（不妊症） には投与しないと定めている¹。

適応

日本の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） は3つある¹。

英国SmPCの適応は「妊娠を希望する女性の排卵障害 ovulatory dysfunction 排卵障害（ovulatory dysfunction） ovulatory dysfunction（排卵障害） に対する排卵誘発 ovulation induction排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発）」のみである⁴。

用法・用量

PO。国によって用法の書き方が違うので、どの規定の話かを区別する。

• 日本（排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発））：Gestagen・Estrogen testで消退性出血を確認し子宮性無月経を除外したのち開始する。第1クールは1日50 mgを5日間、無効なら1日100 mgを5日間へ増量し、1日100 mg 5日間を限度とする。3クール反復しても排卵性月経が全くみられなければ中止する¹
• 日本（生殖補助医療assisted reproductive technology (ART) 生殖補助医療（assisted reproductive technology (ART)）assisted reproductive technology (ART)（生殖補助医療） の調節卵巣刺激 controlled ovarian stimulation調節卵巣刺激（controlled ovarian stimulation） controlled ovarian stimulation（調節卵巣刺激））：月経周期 menstrual cycle 月経周期（menstrual cycle） menstrual cycle（月経周期） 3日目から1日50 mgを5日間。効果不十分なら次周期以降1日100 mgへ¹
• 日本（乏精子症oligozoospermia乏精子症（oligozoospermia）oligozoospermia（乏精子症））：1回50 mgを隔日投与 alternate-day dosing隔日投与（alternate-day dosing） alternate-day dosing（隔日投与）¹
• 英国：月経周期 menstrual cycle 月経周期（menstrual cycle） menstrual cycle（月経周期） 5日目から開始し、1日100 mg 5日間を上限とする。排卵周期を含めおおむね6周期を超えて継続しない⁴

実際の周期設計は不妊治療のプロトコルで細かく調整されるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌（日本の電子添文）¹

⚠️ 電子添文は禁忌を〈効能共通〉と〈排卵誘発ovulation induction排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発）・調節卵巣刺激controlled ovarian stimulation 調節卵巣刺激（controlled ovarian stimulation）controlled ovarian stimulation（調節卵巣刺激） に限る〉に書き分けている。 下の後半3項目は乏精子症oligozoospermia 乏精子症（oligozoospermia）oligozoospermia（乏精子症） （男性への適応）には掛からないので、6項目を一律の禁忌として覚えない¹。

〈効能共通〉

• エストロゲン依存性estrogen-dependent エストロゲン依存性（estrogen-dependent）estrogen-dependent（エストロゲン依存性） 悪性腫瘍（乳癌・子宮内膜癌endometrial cancer子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌））およびその疑い——腫瘍の悪化・顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） 化を促しうる
• 肝障害又は肝疾患のある患者
• アンドロゲン依存性androgen-dependent アンドロゲン依存性（androgen-dependent）androgen-dependent（アンドロゲン依存性） 悪性腫瘍（前立腺癌）およびその疑い——アンドロゲン産生を促進するため

〈排卵障害ovulatory dysfunction 排卵障害（ovulatory dysfunction）ovulatory dysfunction（排卵障害） にもとづく不妊症 infertility 不妊症（infertility） infertility（不妊症） の排卵誘発 ovulation induction排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発）・生殖補助医療assisted reproductive technology (ART) 生殖補助医療（assisted reproductive technology (ART)）assisted reproductive technology (ART)（生殖補助医療） における調節卵巣刺激 controlled ovarian stimulation 調節卵巣刺激（controlled ovarian stimulation） controlled ovarian stimulation（調節卵巣刺激） の適応でのみ〉

• ⚠️ 卵巣腫瘍ovarian tumor卵巣腫瘍（ovarian tumor）ovarian tumor（卵巣腫瘍）、および「多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS) 多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群） を原因としない」卵巣の腫大——PMOSによる卵巣腫大は禁忌から明示的に除外されている。PMOSはクロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） の主たる使用対象なので、「卵巣が腫れている＝禁忌」と丸暗記しない
• 妊婦
• 活動性の血栓塞栓性疾患thromboembolic disease血栓塞栓性疾患（thromboembolic disease）thromboembolic disease（血栓塞栓性疾患）

英国SmPCはこれに加えて原因不明の異常子宮出血 abnormal uterine bleeding, AUB異常子宮出血（abnormal uterine bleeding, AUB） abnormal uterine bleeding, AUB（異常子宮出血）と、クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） に関連した既知の視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） を禁忌に挙げる（卵巣嚢腫ovarian cyst 卵巣嚢腫（ovarian cyst）ovarian cyst（卵巣嚢腫） についてはやはり「多嚢胞性卵巣を除く」と明記）⁴。

注意

• ⚠️ 多胎妊娠multiple gestation (twin pregnancy) 多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)）multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠） のリスクがある。 英国SmPCの集計では妊娠2,369件中186件（7.9%）が多胎妊娠 multiple gestation (twin pregnancy) 多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)） multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠） だった⁴。Legro試験でのクロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） 群の双胎妊娠率 twin pregnancy rate 双胎妊娠率（twin pregnancy rate） twin pregnancy rate（双胎妊娠率） は7.4%（レトロゾールletrozole レトロゾール（letrozole）letrozole（レトロゾール） 3.4%との差は有意ではない）³。事前に十分な説明を要する
• ⚠️ 霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）・閃光暗点scintillating scotoma 閃光暗点（scintillating scotoma）scintillating scotoma（閃光暗点） などの視覚症状が出現した場合は速やかに中止し眼科的評価を行う⁴。服用中は自動車の運転など危険を伴う機械の操作を避けさせる¹
• ⚠️ 卵巣過剰刺激症候群ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS 卵巣過剰刺激症候群（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS（卵巣過剰刺激症候群） （OHSS）を起こしうる。頻度・重症度はゴナドトロピン製剤に比べれば低いが、多嚢胞性卵巣のある患者では起こりやすい。5日間の投与終了後も含め、少なくとも当該不妊治療期間中は自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） 症状（下腹部痛・下腹部緊迫感・悪心・腰痛low back pain腰痛（low back pain）low back pain（腰痛））、急激な体重増加、超音波での卵巣腫大をモニタリングする¹（→卵巣過剰刺激症候群ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS卵巣過剰刺激症候群（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS（卵巣過剰刺激症候群））
• 子宮筋腫uterine fibroids (leiomyoma)子宮筋腫（uterine fibroids (leiomyoma)）uterine fibroids (leiomyoma)（子宮筋腫）・子宮内膜症endometriosis子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症）のある患者では症状の増悪・発育促進のおそれがあり、児を望まない無排卵 anovulation 無排卵（anovulation） anovulation（無排卵） 患者にはやむを得ない場合を除き投与しない¹

副作用

まとめ

• SERMだが、視床下部のERを拮抗して負のフィードバックを外すという他のSERMにない使い方をする排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） 薬。抗エストロゲンantiestrogen (SERM/SERD) 抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)）antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン） 作用は子宮内膜・頸管粘液cervical mucus 頸管粘液（cervical mucus）cervical mucus（頸管粘液） にも及ぶ。
• GnRH/FSH/LHの分泌を増やし、卵胞発育follicular development卵胞発育（follicular development）follicular development（卵胞発育）・排卵を誘発する。自前のゴナドトロピンを引き出す薬なので、原発性卵巣不全primary ovarian insufficiency 原発性卵巣不全（primary ovarian insufficiency）primary ovarian insufficiency（原発性卵巣不全） には効かない。
• タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン） （子宮=作動、⚠️子宮内膜癌 endometrial cancer子宮内膜癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮内膜癌））・ラロキシフェンraloxifen ラロキシフェン（raloxifen）raloxifen（ラロキシフェン） （骨=作動、子宮=拮抗）とは狙う組織がそもそも違う点を混同しない。
• PMOSに伴う無排卵性不妊 anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility） anovulatory infertility（無排卵性不妊） で他の不妊因子 infertility factor 不妊因子（infertility factor） infertility factor（不妊因子） が無い場合は、現在はレトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） が第一選択でクロミフェン clomifene クロミフェン（clomifene） clomifene（クロミフェン） は代替に位置づけられる——この推奨の射程を無排卵性不妊 anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility） anovulatory infertility（無排卵性不妊） 一般に広げない²。
• 日本では排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） のほか、生殖補助医療assisted reproductive technology (ART) 生殖補助医療（assisted reproductive technology (ART)）assisted reproductive technology (ART)（生殖補助医療） の調節卵巣刺激 controlled ovarian stimulation 調節卵巣刺激（controlled ovarian stimulation） controlled ovarian stimulation（調節卵巣刺激） と乏精子症oligozoospermia 乏精子症（oligozoospermia）oligozoospermia（乏精子症） における精子形成の誘導にも適応がある¹。
• 禁忌の「卵巣の腫大」からはPMOSによる腫大が除外されている点を取り違えない。
• 多胎妊娠multiple gestation (twin pregnancy) 多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)）multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠） （英国の集計で7.9%）・視覚異常visual disturbance 視覚異常（visual disturbance）visual disturbance（視覚異常） に注意する。