トレチノイン

🧠 全体像：トレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） （全トランス型レチノイン酸all-trans retinoic acid, ATRA全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid, ATRA）all-trans retinoic acid, ATRA（全トランス型レチノイン酸）、ATRA）は、B35の中で唯一「がん細胞を殺す」のではなく「がん細胞を成熟させて無害化する」分化誘導療法 differentiation induction therapy分化誘導療法（differentiation induction therapy） differentiation induction therapy（分化誘導療法）を体現する薬。急性前骨髄球性白血病acute promyelocytic leukemia, APL 急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病） （APL）の腫瘍細胞はPML::RARA融合遺伝子によって前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） の分化段階で凍結されているが、ATRAはこの融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） の分化ブロック differentiation block 分化ブロック（differentiation block） differentiation block（分化ブロック） を解除し、腫瘍性の前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） を成熟した好中球へと分化させて増殖を止める。この機序ゆえに、治療開始直後に大量の分化中の細胞が肺・血管に炎症反応を起こす「分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）」という、ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） の腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） と並ぶ「治療開始直後の致死的合併症」を起こしうる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ APLはPML::RARAという単一の融合遺伝子でほぼ説明できる白血病であり、分子標的薬という発想がイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） 以前から（機序は異なるが）成立していた先駆的な例でもある。

機序

flowchart TD
    A["t(15;17)転座により*PML::RARA*融合遺伝子が生じる"] --> B["異常なPML-RARA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fusion protein'>融合蛋白</span>が形成される"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corepressor complex'>コリプレッサー複合体</span>（HDACなど）を<br>強く引き寄せ続ける"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoic acid'>レチノイン酸</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>群の転写が抑制"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が成熟段階で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation arrest'>分化停止</span>"]
    E --> F["未分化な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が異常増殖"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tretinoin'>トレチノイン</span>（薬理量）がPML-RARAへ結合"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corepressor complex'>コリプレッサー複合体</span>が解離"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coactivator complex'>コアクチベーター複合体</span>が結合"]
    I --> J["分化関連遺伝子群の転写が再開"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mature neutrophil'>成熟好中球</span>へ分化"]
    K -.->|"大量の細胞が短期間に分化・活性化"| L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation syndrome'>分化症候群</span><br>（発熱・呼吸困難・浮腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary infiltrate'>肺浸潤</span>）"]

💡 なぜ「薬理量」が鍵になるのか。 生理的な濃度のレチノイン酸 retinoic acid レチノイン酸（retinoic acid） retinoic acid（レチノイン酸） ではPML-RARAへの結合が弱くコリプレッサー corepressor コリプレッサー（corepressor） corepressor（コリプレッサー） を追い出せないが、薬理学的な高用量を投与することで結合が強まりコリプレッサー複合体 corepressor complex コリプレッサー複合体（corepressor complex） corepressor complex（コリプレッサー複合体） を解離させられる。これが治療域の用量設定の根拠になっている。

薬物動態

💡 代謝が CYP に依存するので相互作用が出る。 強い CYP3A 阻害薬（ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）で AUC が72%増加）は毒性を、強い誘導薬strong inducer 強い誘導薬（strong inducer）strong inducer（強い誘導薬） は効果減弱を招くため、米国の添付文書は可能なら併用を避け、阻害薬をやむを得ず併用するときは副作用を頻回に監視するよう求める¹。日本の添付文書もアゾール系抗真菌薬 azole antifungals アゾール系抗真菌薬（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系抗真菌薬） を併用注意に置く²。

適応

経口剤の承認範囲も国で違う。

💡 米国の添付文書の適応は再発・不応例などに限られているが、初発APLでも疑った時点からATRAを始め、寛解導入をATRAと三酸化二ヒ素 arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)） arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） または化学療法の組み合わせで行うのが国際的な推奨である⁴。

⚠️ APL治療で使う経口ATRAと、皮膚科dermatologic 皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） で使う外用トレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） は同じ成分だが、投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）・用量・目的がまったく異なる。 分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） など全身性の重篤な副作用は経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） 時のものである。

⚠️ 似た名前の経口レチノイド oral retinoid 経口レチノイド（oral retinoid） oral retinoid（経口レチノイド） と混同しない。 イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン）（13-シス型レチノイン酸 retinoic acidレチノイン酸（retinoic acid） retinoic acid（レチノイン酸））は重症ざ瘡 acne ざ瘡（acne） acne（ざ瘡） などに使う別の薬で、トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） （全トランス型）とは適応も管理の仕組みも違う。

用法・用量

開始のタイミング：APLを疑った時点で、遺伝学的確認（PML::RARA）の結果を待たずに開始する⁴。形態診断で始めてよいが、t(15;17) または PML/RARα が確認されなければ中止する¹。

用量：1日量はどちらも45 mg/m²だが、分け方と中止基準 stopping criteria 中止基準（stopping criteria） stopping criteria（中止基準） が国で違う。

併用する治療（ELN 2019）

⚠️ 白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） が多いときは単独で始めない。 日本の添付文書は、末梢血の芽球と前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） の和が1,000/mm³を超えるときは化学療法で1,000/mm³以下にしてから投与するよう求める²。米国の添付文書も、急速な白血球増多 leukocytosis 白血球増多（leukocytosis） leukocytosis（白血球増多） （約40%）では細胞減量 cytoreduction 細胞減量（cytoreduction） cytoreduction（細胞減量） の化学療法（アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） またはヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素））の併用を考えるとする¹。

禁忌・注意

禁忌は国で大きく違う。

分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） （日本の添付文書では「レチノイン酸retinoic acid レチノイン酸（retinoic acid）retinoic acid（レチノイン酸） 症候群」）

発熱・呼吸困難・体重増加・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）・胸水/心嚢水pericardial effusion (hydropericardium)心嚢水（pericardial effusion (hydropericardium)）pericardial effusion (hydropericardium)（心嚢水）・浮腫・低血圧・腎不全などを呈し、致死的になりうる。米国の添付文書では約26%に起こり、多くは治療開始1か月以内、早ければ初回投与直後に起こる¹。疑った時点で直ちにステロイドを始める点はどの文書でも共通だが、トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） を続けるかどうかの書き方が違う。

💡 軽症のうちはATRAを続けてステロイドで抑えるという専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） 推奨と、中止を求める日本の添付文書とは食い違っている。実際の判断は重症度と施設のプロトコルによる。

• ⚠️ DIC：APLに併発するDICでは、線溶亢進hyperfibrinolysis 線溶亢進（hyperfibrinolysis）hyperfibrinolysis（線溶亢進） を伴う致命的な出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） （脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血）・肺出血pulmonary hemorrhage 肺出血（pulmonary hemorrhage）pulmonary hemorrhage（肺出血） など）が報告されており、日本の添付文書は投与中に出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） が現れたら血小板輸血 platelet transfusion 血小板輸血（platelet transfusion） platelet transfusion（血小板輸血） を含む処置を求める²。ELNは疑った時点からフィブリノゲン・血小板・新鮮凍結血漿fresh frozen plasma (FFP) 新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)）fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿） を輸注してフィブリノゲン100〜150 mg/dL超・血小板3万〜5万/μL超・INR 1.5未満を保ち、寛解導入前・導入中は中心静脈カテーテル留置などの侵襲的処置 invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure） invasive procedure（侵襲的処置） を避けるよう推奨する⁴
• ⚠️ 抗線溶薬antifibrinolytic agents 抗線溶薬（antifibrinolytic agents）antifibrinolytic agents（抗線溶薬） との併用で血栓症：トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）などとの併用で重大な血栓症が報告されている。米国は併用を避け、日本は併用注意とする¹²。ELNも、APLの凝固障害 coagulopathy 凝固障害（coagulopathy） coagulopathy（凝固障害） に対するトラネキサム酸 tranexamic acid, TXA トラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸） などの抗線溶療法 fibrinolytic therapy 線溶療法（fibrinolytic therapy） fibrinolytic therapy（線溶療法） は有益性が疑わしいとして、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） 外での日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） な使用を勧めていない⁴
• 頭蓋内圧亢進（偽脳腫瘍pseudotumor cerebri偽脳腫瘍（pseudotumor cerebri）pseudotumor cerebri（偽脳腫瘍））：頭痛・悪心・嘔吐・視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・うっ血乳頭papilledema うっ血乳頭（papilledema）papilledema（うっ血乳頭） で疑う。小児に多い。テトラサイクリン系など頭蓋内圧を上げる薬との併用は避ける¹。特発性頭蓋内圧亢進症idiopathic intracranial hypertension (IIH)特発性頭蓋内圧亢進症（idiopathic intracranial hypertension (IIH)）idiopathic intracranial hypertension (IIH)（特発性頭蓋内圧亢進症）を診断するときに除外する薬剤性の原因の一つでもある
• ビタミンAvitamin AビタミンA（vitamin A）vitamin A（ビタミンA）：トレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） はビタミンA vitamin A ビタミンA（vitamin A） vitamin A（ビタミンA） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） で、日本ではビタミンA vitamin A ビタミンA（vitamin A） vitamin A（ビタミンA） 製剤が併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）、米国でも併用を避ける²¹
• 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：投与前と投与中に空腹時脂質・肝機能を測る。日本の添付文書は肝機能検査を投与前・1か月後・以後3か月ごとに行うよう求める²

妊娠・避妊

副作用

💡 米国と日本の数字は対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） も規模も違う別々の試験のもので、頻度を直接比べることはできない。

まとめ

• 全トランス型レチノイン酸all-trans retinoic acid, ATRA 全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid, ATRA）all-trans retinoic acid, ATRA（全トランス型レチノイン酸） （ATRA）。PML-RARA融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） に結合しコリプレッサー複合体 corepressor complex コリプレッサー複合体（corepressor complex） corepressor complex（コリプレッサー複合体） を解離させ、分化を止められた前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） を成熟好中球 mature neutrophil 成熟好中球（mature neutrophil） mature neutrophil（成熟好中球） へ分化させる。
• APL（PML::RARA陽性）の寛解導入療法 remission induction therapy 寛解導入療法（remission induction therapy） remission induction therapy（寛解導入療法） の中心。疑った時点で始め、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL以下では三酸化二ヒ素 arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)） arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） と、1万/μL超では三酸化二ヒ素 arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)） arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） ＋化学療法または化学療法と併用する。
• 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）は治療開始直後に起こりうる致死的合併症で、ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） の腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） と対になる「治療開始直後の危険」として覚える。疑ったら直ちにデキサメタゾン dexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン）。トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） の扱いは文書で違い、ELNは重症時のみ一時中断、米国の添付文書は中等症以上で休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を考慮、日本の添付文書は中止とする。
• APL自体がDICを合併しやすく、侵襲的処置invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure）invasive procedure（侵襲的処置） は寛解導入前・導入中は避ける。抗線溶薬antifibrinolytic agents 抗線溶薬（antifibrinolytic agents）antifibrinolytic agents（抗線溶薬） の併用は血栓症に注意。
• 禁忌は国で違う（日本は妊婦・肝障害・腎障害・ビタミンAvitamin A ビタミンA（vitamin A）vitamin A（ビタミンA） 製剤併用など、米国は過敏症のみで妊娠は枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））。どちらでも厳格な避妊が要る。
• 外用トレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） （ざ瘡acne ざ瘡（acne）acne（ざ瘡） 治療薬）とは同じ成分だが投与経路 route of administration投与経路（route of administration） route of administration（投与経路）・目的・副作用プロファイルがまったく異なる別の使い方。日本では外用剤 topical preparation 外用剤（topical preparation） topical preparation（外用剤） は承認されていない。
• 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） で自己誘導 autoinduction 自己誘導（autoinduction） autoinduction（自己誘導） 的に代謝が亢進し血中濃度が下がる。CYP3A の阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） との相互作用に注意。