Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修
トレチノイン
tretinoin
🧠 全体像：トレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） （全トランス型レチノイン酸all-trans retinoic acid, ATRA全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid, ATRA）all-trans retinoic acid, ATRA（全トランス型レチノイン酸）、ATRAATRA（all-trans retinoic acid））は、B35の中で唯一「がん細胞を殺す」のではなく「がん細胞を成熟させて無害化する」分化誘導療法 differentiation induction therapy分化誘導療法（differentiation induction therapy） differentiation induction therapy（分化誘導療法）を体現する薬。急性前骨髄球性白血病acute promyelocytic leukemia, APL 急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病） （APLAPL, acute promyelocytic leukemia）の腫瘍細胞は*PMLPML（progressive multifocal leukoencephalopathy）::RARA*融合遺伝子によって前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） の分化段階で凍結されているが、ATRAはこの融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） の分化ブロック differentiation block 分化ブロック（differentiation block） differentiation block（分化ブロック） を解除し、腫瘍性の前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） を成熟した好中球へと分化させて増殖を止める。この機序ゆえに、治療開始直後に大量の分化中の細胞が肺・血管に炎症反応を起こす「分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）」という、ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） の腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） と並ぶ「治療開始直後の致死的合併症」を起こしうる。
薬効群の中での位置づけ
| 標的 | 代表薬 | 狙う対象 |
|---|---|---|
| アポトーシス制御 | ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）（BCL-2阻害） | 細胞を「殺す」方向に介入する |
| 分化誘導differentiation induction分化誘導（differentiation induction）differentiation induction（分化誘導） | トレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）（レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR) レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体） 作動） | 未分化な腫瘍細胞を強制的に成熟させ、増殖能proliferation 増殖能（proliferation）proliferation（増殖能） そのものを失わせる |
| 蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解） | ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ） | 蛋白質の恒常性を破綻させて細胞死へ導く |
⭐ APLは*PML::RARA*という単一の融合遺伝子でほぼ説明できる白血病であり、分子標的薬という発想がイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） 以前から（機序は異なるが）成立していた先駆的な例でもある。
機序
flowchart TD
A["t(15;17)転座により*<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>::RARA*融合遺伝子が生じる"] --> B["異常な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>-RARA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fusion protein'>融合蛋白</span>が形成される"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corepressor complex'>コリプレッサー複合体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='histone deacetylase'>HDAC</span>など）を<br>強く引き寄せ続ける"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoic acid'>レチノイン酸</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>群の転写が抑制"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が成熟段階で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation arrest'>分化停止</span>"]
E --> F["未分化な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が異常増殖"]
G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tretinoin'>トレチノイン</span>（薬理量）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>-RARAへ結合"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corepressor complex'>コリプレッサー複合体</span>が解離"]
H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coactivator complex'>コアクチベーター複合体</span>が結合"]
I --> J["分化関連遺伝子群の転写が再開"]
J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mature neutrophil'>成熟好中球</span>へ分化"]
K -.->|"大量の細胞が短期間に分化・活性化"| L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation syndrome'>分化症候群</span><br>（発熱・呼吸困難・浮腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary infiltrate'>肺浸潤</span>）"]💡 なぜ「薬理量」が鍵になるのか。 生理的な濃度のレチノイン酸 retinoic acid レチノイン酸（retinoic acid） retinoic acid（レチノイン酸） ではPML-RARAへの結合が弱くコリプレッサー corepressor コリプレッサー（corepressor） corepressor（コリプレッサー） を追い出せないが、薬理学的な高用量を投与することで結合が強まりコリプレッサー複合体 corepressor complex コリプレッサー複合体（corepressor complex） corepressor complex（コリプレッサー複合体） を解離させられる。これが治療域の用量設定の根拠になっている。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | 経口（APLの分化誘導療法 differentiation induction therapy 分化誘導療法（differentiation induction therapy） differentiation induction therapy（分化誘導療法） として） |
| 代謝 | 主に肝でCYPCYP（cytochrome P450）酵素により酸化的に代謝される |
| 半減期 | 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） で自己誘導 autoinduction 自己誘導（autoinduction） autoinduction（自己誘導） 的に代謝が亢進し、投与を続けるほど血中濃度が下がっていくという特徴を持つ |
💡 自己誘導autoinduction 自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導） 的な代謝亢進は臨床上重要。 単剤を長期間続けると血中濃度が低下し効果が減弱しうるため、寛解導入後は化学療法や三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO)三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素）との組み合わせで治療期間を管理する。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液（経口・全身投与） | 急性前骨髄球性白血病acute promyelocytic leukemia, APL 急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病） （APL）（PML::RARA陽性）：寛解導入療法 remission induction therapy 寛解導入療法（remission induction therapy） remission induction therapy（寛解導入療法） の中心。三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） や化学療法との併用が標準 |
| 皮膚（外用・局所投与topical (local) administration局所投与（topical (local) administration）topical (local) administration（局所投与）、別製剤） | 尋常性ざ瘡acne vulgaris 尋常性ざ瘡（acne vulgaris）acne vulgaris（尋常性ざ瘡） （にきびacneにきび（acne）acne（にきび））：毛包の角化異常 abnormal keratinization 角化異常（abnormal keratinization） abnormal keratinization（角化異常） を改善する局所療法 local therapy 局所療法（local therapy） local therapy（局所療法） として使用。全身作用systemic effect 全身作用（systemic effect）systemic effect（全身作用） はほとんどなく、APL治療とは投与経路 route of administration投与経路（route of administration） route of administration（投与経路）・目的が異なる |
⚠️ APL治療で使う経口ATRAと、皮膚科dermatologic 皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） で使う外用トレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） は同じ成分だが、投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）・用量・目的がまったく異なる。 分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） など全身性の重篤な副作用は経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） 時の話であり、外用薬では問題にならない。
用法・用量
APL寛解導入：異型前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） とDICDIC（disseminated intravascular coagulation）を示唆する所見があれば、遺伝学的確認（PML::RARA）の結果を待たずに開始する。体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） あたりの用量を1日2回に分けて経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） または化学療法（アントラサイクリン系anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） など）と組み合わせる。血小板・フィブリノゲン値を頻回に測定し血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） を積極的に補充する。実際の用量・レジメンは施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- ⚠️ 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）：発熱・呼吸困難・体重増加・浮腫・胸水/心嚢水pericardial effusion (hydropericardium)心嚢水（pericardial effusion (hydropericardium)）pericardial effusion (hydropericardium)（心嚢水）・低血圧・急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） を呈する、治療開始後最初の数日〜3週間に起こりうる致死的合併症。疑ったらトレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） を中止せず、速やかにステロイド（デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） など）を開始するのが原則（中止すると分化が止まり白血病細胞 leukemic cell 白血病細胞（leukemic cell） leukemic cell（白血病細胞） が再増殖するリスクがあるため）
- DIC：APL自体がDICを高率に合併するため、侵襲的処置invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure）invasive procedure（侵襲的処置） （中心静脈カテーテル留置など）は診断確定・DIC管理前は避ける
- 妊娠：強い催奇形性があり妊娠中は禁忌
- 頭蓋内圧亢進（偽脳腫瘍pseudotumor cerebri偽脳腫瘍（pseudotumor cerebri）pseudotumor cerebri（偽脳腫瘍））：頭痛・視覚障害visual disturbance 視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害） に注意する（特に小児）
- 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：投与前後でモニタリングする
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 頭痛、皮膚乾燥dry skin (xerosis cutis)皮膚乾燥（dry skin (xerosis cutis)）dry skin (xerosis cutis)（皮膚乾燥）・粘膜乾燥dry mucous membranes粘膜乾燥（dry mucous membranes）dry mucous membranes（粘膜乾燥）、脂質異常（高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）） |
| 注意 | 肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛） |
| 重篤・まれ | 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）（発熱・呼吸困難・浮腫・胸水/心嚢水pericardial effusion (hydropericardium)心嚢水（pericardial effusion (hydropericardium)）pericardial effusion (hydropericardium)（心嚢水）・低血圧・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害））、偽脳腫瘍pseudotumor cerebri 偽脳腫瘍（pseudotumor cerebri）pseudotumor cerebri（偽脳腫瘍） （頭蓋内圧亢進）、催奇形性 |
まとめ
- 全トランス型レチノイン酸all-trans retinoic acid, ATRA 全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid, ATRA）all-trans retinoic acid, ATRA（全トランス型レチノイン酸） （ATRA）。PML-RARA融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） に結合しコリプレッサー複合体 corepressor complex コリプレッサー複合体（corepressor complex） corepressor complex（コリプレッサー複合体） を解離させ、分化を止められた前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） を成熟好中球 mature neutrophil 成熟好中球（mature neutrophil） mature neutrophil（成熟好中球） へ分化させる。
- APL（PML::RARA陽性）の寛解導入療法 remission induction therapy 寛解導入療法（remission induction therapy） remission induction therapy（寛解導入療法） の中心。三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO)三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素）・化学療法と併用する。
- 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）は治療開始直後に起こりうる致死的合併症で、ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） の腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） と対になる「治療開始直後の危険」として覚える。中止せずステロイドで対応するのが原則という管理方針が特徴的。
- APL自体がDICを合併しやすく、侵襲的処置invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure）invasive procedure（侵襲的処置） は診断・DIC管理前は避ける。
- 外用トレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） （ざ瘡acne ざ瘡（acne）acne（ざ瘡） 治療薬）とは同じ成分だが投与経路 route of administration投与経路（route of administration） route of administration（投与経路）・目的・副作用プロファイルがまったく異なる別の使い方。
- 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） で自己誘導 autoinduction 自己誘導（autoinduction） autoinduction（自己誘導） 的に代謝が亢進し血中濃度が下がっていく特徴を持つ。