肝斑

🧠 全体像：肝斑 Melasma 肝斑（Melasma） Melasma（肝斑） は、顔面の光曝露部位に生じる対称性・慢性再発性の後天性過色素沈着である。⭐ 「メラノサイトmelanocyte メラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） が増えるのではなく、メラニンの受け渡しが増える」のが本態で、母斑のようなメラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） 過形成とは仕組みが違う¹。生殖年齢の女性、とくにFitzpatrick皮膚型III〜Vに不均衡に多く、女性対男性比は4:1〜39:1と報告される²。⚠️ 紫外線だけの病気ではない。 慢性光曝露は最も一貫した修正可能 Modifiable 修正可能（Modifiable） Modifiable（修正可能） な誘因だが、可視光（とくに青色光）・ホルモン（妊娠・経口避妊薬）・遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）・皮膚微小環境の変化が絡み合う多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） 疾患である¹。治療の柱は脱色剤ではなく光保護であり、これを外すと何をしても再発する。

病態生理——メラノサイトだけの病気ではない

flowchart TD
    A["慢性UV曝露・可視光（青色光）・ホルモン曝露（妊娠・経口避妊薬）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝素因</span>"] --> B["エストラジオールが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosinase'>チロシナーゼ</span>・TYRP1・TYRP2を誘導"]
    B --> C["メラニン産生が亢進"]
    A --> D["上真皮のp38<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein kinase'>プロテインキナーゼ</span>発現が増加"]
    D --> E["老化線維芽細胞から炎症性・メラノジェニック因子が放出"]
    E --> C
    A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor, VEGF'>血管内皮増殖因子</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>）発現が増加し血管新生が進む"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial cell'>血管内皮細胞</span>から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelin-1'>エンドセリン-1</span>が分泌"]
    G --> C
    C --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epidermal basal layer'>表皮基底層</span>〜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upper (papillary) dermis'>真皮上層</span>でメラニンの受け渡しが増加"]
    H --> I["対称性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperpigmented macule'>過色素斑</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Melasma'>肝斑</span>）"]

💡 「血管の病気」でもある。 肝斑Melasma 肝斑（Melasma）Melasma（肝斑） 病変部の皮膚は周囲と比べて血管数・血管サイズが約68.75%増加しており、VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）発現の上昇と血管新生が確認されている²。エストラジオールによるERα活性化がVEGF上昇と内皮細胞増殖をもたらし、血管内皮からのエンドセリン-1 endothelin-1 エンドセリン-1（endothelin-1） endothelin-1（エンドセリン-1） がメラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） の色素産生 pigment production 色素産生（pigment production） pigment production（色素産生） を促す——ホルモン→血管→メラノサイト melanocyteメラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト）という経路が、単純な「紫外線でメラニンが増える」というモデルに上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） される²。

⭐ 遺伝的背景genetic background 遺伝的背景（genetic background）genetic background（遺伝的背景） は無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できない。 ブラジルの研究では一親等 first-degree (relative) 一親等（first-degree (relative)） first-degree (relative)（一親等） の親族における肝斑 Melasma 肝斑（Melasma） Melasma（肝斑） 発症率が41〜61%（対照群16〜28%）で、常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） パターンに従うと報告されている³。家族性クラスタリングと特定の民族集団での有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 増加が、これを支持する¹。

臨床像

• 分布：対称性の過色素斑 hyperpigmented macule 過色素斑（hyperpigmented macule） hyperpigmented macule（過色素斑） で、中心顔面型（前額・頬・鼻・上口唇upper lip上口唇（upper lip）upper lip（上口唇）・オトガイchin (mentum)オトガイ（chin (mentum)）chin (mentum)（オトガイ））が最も一般的、ほかに頬型・下顎部mandibular segment 下顎部（mandibular segment）mandibular segment（下顎部） 型がある¹³。
• 好発：生殖年齢の女性に多く、平均発症年齢は20〜40歳²。思春期前の発症は稀である¹。
• 組織像：基底膜損傷が95.5%の患者にみられ、83%が抗IV型コラーゲン type IV collagen IV型コラーゲン（type IV collagen） type IV collagen（IV型コラーゲン） 免疫組織化学 immunohistochemistry (IHC) 免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)） immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学） で陽性となり、66%の患者で色素沈着した基底細胞 basal cells 基底細胞（basal cells） basal cells（基底細胞） が真皮層へ突出する²。

Wood灯による分類——ただし現在は推奨されない

従来、Wood灯Wood's lamp Wood灯（Wood's lamp）Wood's lamp（Wood灯） （紫外線）を当てたときの増強の有無で表皮型（増強する）・真皮型（増強しない）・混合型（部分的に増強する）に分ける教育がされてきた。⚠️ StatPearlsはこの分類法を推奨しないと明記している。 Wood灯Wood's lamp Wood灯（Wood's lamp）Wood's lamp（Wood灯） 所見は一貫性がなく、とくに暗い皮膚光型の個人では不一致であり、予後や治療決定を導くべきではないため、日常的routine 日常的（routine）routine（日常的） な使用は減少している¹。近年の知見でも、肝斑Melasma 肝斑（Melasma）Melasma（肝斑） はしばしば表皮に存在しつつある程度の真皮浸潤を伴うとされ、きれいに3型へ分かれるものではない²。💡 「Wood灯Wood's lamp Wood灯（Wood's lamp）Wood's lamp（Wood灯） で型を決めてから治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を立てる」という古い手順を、現在の標準治療の起点にしない。

鑑別

日光黒子solar lentigo日光黒子（solar lentigo）solar lentigo（日光黒子）は同じ日光曝露部 sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site） sun-exposed site（日光曝露部） 位に生じる後天性色素斑 pigmented macule 色素斑（pigmented macule） pigmented macule（色素斑） だが、境界明瞭な小型の斑が個々に独立して出現する点で、境界不明瞭な大きな対称性局面をつくる肝斑 Melasma 肝斑（Melasma） Melasma（肝斑） と区別される。ほかに炎症後色素沈着 post-inflammatory hyperpigmentation炎症後色素沈着（post-inflammatory hyperpigmentation） post-inflammatory hyperpigmentation（炎症後色素沈着）・薬剤性色素沈着・外因性オクロノーシスが鑑別に挙がる。

治療

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Melasma'>肝斑</span>の診断"] --> B["厳密な毎日の光保護（無期限に継続）"]
    B --> C["外用トリプルコンビネーション<br>（ハイドロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quinone'>キノン</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tretinoin'>トレチノイン</span>＋ステロイド）を第一選択<span class='jp-term jp-term-diagram' title='induction therapy'>導入療法</span>とする"]
    C --> D{"反応が不十分か<br>維持療法へ移行するか"}
    D -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adjuvant therapy'>補助療法</span>を追加"| E["表在性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemical peel'>ケミカルピーリング</span><br>非ハイドロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quinone'>キノン</span>外用（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azelaic acid'>アゼライン酸</span>など）"]
    D -->|"内服を検討"| F["経口<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tranexamic acid, TXA'>トラネキサム酸</span>"]
    E --> G{"なお難治"}
    F --> G
    G -->|"選択された難治例のみ"| H["低<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluence'>フルエンス</span>・ピコ秒レーザー<br>（光保護・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topical therapy'>外用療法</span>の最適化後に限る）"]

⭐ すべての治療の土台は光保護である。 厳密な毎日の光保護は全患者に必須で、再発は進行中のUV・可視光曝露に強く駆動されるため無期限に維持すべきとされる¹。可視光、とくに短波長「青色」光は暗い光型の個人で持続的な色素沈着を誘発しうるため、酸化鉄などの色素フィルター barrier フィルター（barrier） barrier（フィルター） を含む着色日焼け止め sunscreen日焼け止め（sunscreen） sunscreen（日焼け止め）の使用が近年のレビューで支持されている¹。

⭐ 第一選択導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） は外用トリプルコンビネーション（Kligman処方系）である。 フルオシノロンfluocinoloneフルオシノロン（fluocinolone）fluocinolone（フルオシノロン）酢酸塩0.01%・ハイドロキノン quinone キノン（quinone） quinone（キノン） 4%・トレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）0.05%を含む三重複 triplication 三重複（triplication） triplication（三重複） 合クリーム cream クリーム（cream） cream（クリーム） が頻用される¹。ハイドロキノン quinone キノン（quinone） quinone（キノン） ベースの療法は適切な監督下で高度に有効な脱色剤として広く認識され、多くの患者にまず置かれる¹。アゼライン酸azelaic acidアゼライン酸（azelaic acid）azelaic acid（アゼライン酸）・システイン・コウジ酸などの非ハイドロキノン quinone キノン（quinone） quinone（キノン） 外用薬にも支持的な証拠がある¹。

⭐ 経口トラネキサム酸 tranexamic acid, TXA トラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸） は、単独治療ではなく既存療法への追加として使われる。 250 mgを1日2回内 pronation 回内（pronation） pronation（回内） 服すると2か月以内に可視的な改善が得られる一方、27%の再発率が報告され、副作用（主に消化器症状）は7.1%に生じた³。⚠️ 血栓塞栓症が理論上の懸念となるが、適切にスクリーニングされた患者を対象とした多施設傾向スコア propensity score 傾向スコア（propensity score） propensity score（傾向スコア） マッチのコホート研究 cohort study コホート研究（cohort study） cohort study（コホート研究） では、経口トラネキサム酸 tranexamic acid, TXA トラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸） 使用と血栓塞栓症の関連は認められなかった¹。

グリコール酸glycolic acid グリコール酸（glycolic acid）glycolic acid（グリコール酸） ベースなどの表在性ケミカルピーリング chemical peelケミカルピーリング（chemical peel） chemical peel（ケミカルピーリング）は、厳密な光保護と組み合わせれば、とくに表皮優位の病変を持つ慎重に選んだ患者で有用な補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） になる¹。

⚠️ レーザー治療laser therapy レーザー治療（laser therapy）laser therapy（レーザー治療） は第一選択ではない。 保守的な立場では、光保護と外用療法 topical therapy 外用療法（topical therapy） topical therapy（外用療法） を最適化したあとの選択された難治例にのみレーザーを予約する¹。ピコ秒レーザーおよび低フルエンス fluence フルエンス（fluence） fluence（フルエンス） Qスイッチレーザーは従来型 conventional 従来型（conventional） conventional（従来型） レーザーより副作用リスク side-effect risk 副作用リスク（side-effect risk） side-effect risk（副作用リスク） が低く、低フルエンス fluence フルエンス（fluence） fluence（フルエンス） QスイッチNd:YAGレーザーはとくにアジア人で良好な成績を示す³。⚠️ ただし施術後は炎症後色素沈着 post-inflammatory hyperpigmentation炎症後色素沈着（post-inflammatory hyperpigmentation） post-inflammatory hyperpigmentation（炎症後色素沈着）・反跳性rebound 反跳性（rebound）rebound（反跳性） の過色素沈着を防ぐため厳密な光保護が必要である¹。

経過

⚠️ 慢性・再発性の経過をたどる。 一貫した治療で有意な改善が得られることは多いが、長期の維持療法なしでの完全で耐久性のある消失は予測できない。再発リスクは皮膚光型、真皮関与の程度と光老化 photoaging 光老化（photoaging） photoaging（光老化） の程度、光保護と維持療法へのアドヒアランス adherence アドヒアランス（adherence） adherence（アドヒアランス） に左右される¹。

まとめ

• 肝斑Melasma 肝斑（Melasma）Melasma（肝斑） は顔面の光曝露部位に生じる対称性・慢性再発性の過色素斑 hyperpigmented macule 過色素斑（hyperpigmented macule） hyperpigmented macule（過色素斑） で、メラノサイトmelanocyte メラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） の増加ではなくメラニンの受け渡し増加が本態。生殖年齢の女性、Fitzpatrick皮膚型III〜Vに多い（女性対男性比4:1〜39:1）。
• 多因子性multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性） で、慢性UV曝露が最も一貫した修正可能 Modifiable 修正可能（Modifiable） Modifiable（修正可能） な誘因だが、可視光（青色光）・ホルモン（妊娠・経口避妊薬でのエストラジオール）・遺伝素因genetic predisposition 遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因） （一親等first-degree (relative) 一親等（first-degree (relative)）first-degree (relative)（一親等） での発症率41〜61%）・血管新生（VEGF・エンドセリン-1endothelin-1エンドセリン-1（endothelin-1）endothelin-1（エンドセリン-1））が絡む。
• ⚠️ Wood灯Wood's lamp Wood灯（Wood's lamp）Wood's lamp（Wood灯） による表皮型・真皮型・混合型の分類は、現在は治療決定に使うべきではないとされる（一貫性を欠くため）。
• 治療の土台は無期限の厳密な光保護（酸化鉄配合の着色日焼け止め sunscreen 日焼け止め（sunscreen） sunscreen（日焼け止め） を含む）。第一選択導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） は外用トリプルコンビネーション（ハイドロキノン quinone キノン（quinone） quinone（キノン） ＋トレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） ＋ステロイド）。経口トラネキサム酸 tranexamic acid, TXA トラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸） は追加療法として有効だが再発率27%。レーザーは光保護・外用療法topical therapy 外用療法（topical therapy）topical therapy（外用療法） を尽くした難治例に限る。