Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬

チボザニブ

tivozanib

分類: Targeted cancer therapy / 分子標的薬
商品名（EU）: Fotivda
科目: PharmacologyOncology and Reconstructive Oncoplastic Surgery
トピック: B35: Drugs used in cancer treatment V (Small molecule signal transduction inhibitors. Retinoids)II-22: Radiotherapy, surgical and pharmacological treatment of penile, testicular and kidney tumours
承認適応: 腎細胞癌
副作用: 手足症候群出血下痢嗄声口内炎血栓塞栓症
監視検査値: 甲状腺刺激ホルモン
相互作用: リファンピシン

🧠 全体像：チボザニブ tivozanib チボザニブ（tivozanib） tivozanib（チボザニブ）はVEGFR-1VEGFR-1（VEGF receptor 1）/2/3にさらに高選択的な第3世代の血管新生阻害薬 angiogenesis inhibitor血管新生阻害薬（angiogenesis inhibitor） angiogenesis inhibitor（血管新生阻害薬）である。アキシチニブaxitinibアキシチニブ（axitinib）axitinib（アキシチニブ）よりもいっそうKIT・PDGFRPDGFR（platelet-derived growth factor receptor）へのオフターゲット作用 off-target effect オフターゲット作用（off-target effect） off-target effect（オフターゲット作用）が小さく、スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）・ソラフェニブsorafenibソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ）・パゾパニブPazopanibパゾパニブ（Pazopanib）Pazopanib（パゾパニブ）に多い手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）・下痢は少なく、代わりにVEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）経路阻害そのもののクラス効果 class effect クラス効果（class effect） class effect（クラス効果）である高血圧・嗄声が前面に出る。半減期は約111時間（4〜5日）と際立って長く、1日1回・21日投与7日休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）の間欠投与 intermittent administration 間欠投与（intermittent administration） intermittent administration（間欠投与）を可能にする。TIVO-1試験（一次治療対象）はPFS延長もOS改善はなく米国承認は一度見送られ、欧州は2017年に一次治療として承認、米国は2021年にTIVO-3試験を根拠に3次治療以降で承認した、地域で適応範囲が異なる薬剤である。

薬効群の中での位置づけ

薬剤	世代・選択性	半減期	際立つ有害事象プロファイル
スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）／パゾパニブPazopanibパゾパニブ（Pazopanib）Pazopanib（パゾパニブ）	第1世代・広域型	約31〜120時間	KIT・PDGFR阻害も強く、骨髄抑制・肝毒性・手足症候群hand-foot syndrome 手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）が目立つ
アキシチニブaxitinibアキシチニブ（axitinib）axitinib（アキシチニブ）	第2世代・選択的	約2.5〜6.1時間	短半減期を活かした段階的増量が設計に組み込まれる
チボザニブtivozanibチボザニブ（tivozanib）tivozanib（チボザニブ）	第3世代・より高選択的	約111時間	手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）・下痢はさらに少なく、高血圧・嗄声が前面に出る

⭐ TIVO-1・TIVO-3とも対ソラフェニブ sorafenib ソラフェニブ（sorafenib） sorafenib（ソラフェニブ）で手足皮膚反応 hand-foot skin reaction 手足皮膚反応（hand-foot skin reaction） hand-foot skin reaction（手足皮膚反応）は半分以下（16%対41%、14%対54%）、高血圧は多い（44%対34%）¹²。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tivozanib'>チボザニブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VEGF receptor 1'>VEGFR-1</span>/2/3に<br>高い選択性で結合"] --> B["血管新生シグナルを強力かつ持続的に遮断"]
    A -.->|"KIT・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor receptor'>PDGFR</span>への親和性は低い"| C["骨髄抑制は軽い"]
    B --> D["正常組織の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor receptor'>VEGFR</span>も阻害"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arteriolar constriction'>細動脈収縮</span>→高血圧が前面化"]

薬物動態

項目	値・特徴
代謝	主にCYP3A4
半減期	約111時間（4〜5日）、VEGFRVEGFR（vascular endothelial growth factor receptor）系阻害薬で最長級³
蛋白結合率	99%以上、定常状態は約14日
食事の影響	意味のある差はない

⚠️ 強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）（リファンピシンなど）はAUCAUC（area under the curve）を52%下げ併用を避ける。強いCYP3A阻害薬との相互作用は臨床的に意味がなく、アキシチニブaxitinibアキシチニブ（axitinib）axitinib（アキシチニブ）・パゾパニブPazopanibパゾパニブ（Pazopanib）Pazopanib（パゾパニブ）と異なり減量は不要³。

適応

地域	承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）	根拠試験・承認年
米国	2回以上の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法）後の進行腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）（3次治療以降）	TIVO-3、2021年¹
欧州	未治療例、または「VEGFR阻害薬1剤＋サイトカイン1剤」既治療例（一次治療含む）	TIVO-1、2017年⁴

⚠️ 欧州はOSに懸念が残るTIVO-1成績のまま一次治療として承認したが、米国は承認せず、3〜4次治療対象のTIVO-3で2021年に承認を得た²¹。日本未承認。

用法・用量

⭐ 1.34 mgを1日1回、21日間投与し7日間休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）する28日サイクルで経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与）する（米国・欧州とも同一）。中等度肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）では0.89 mgへ減量、重度肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）の用量は未確立³。

禁忌・注意

⚠️ 高血圧：最も高頻度かつ用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT) 用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）となりうるクラス効果 class effectクラス効果（class effect） class effect（クラス効果）。開始前にコントロールし、投与中も定期測定する
心不全・心虚血cardiac ischemia心虚血（cardiac ischemia）cardiac ischemia（心虚血）・血栓塞栓症・出血：低頻度だが致死例あり
創傷治癒遅延：半減期が長く休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間）も長い。待期手術elective surgery 待期手術（elective surgery）elective surgery（待期手術）の24日以上前から休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）
可逆性後白質脳症症候群posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)可逆性後白質脳症症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)）posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)（可逆性後白質脳症症候群）・消化管穿孔・甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）：TSHを定期測定
胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：妊娠中禁忌

副作用

頻度	内容（TIVO-3、対ソラフェニブ sorafenibソラフェニブ（sorafenib） sorafenib（ソラフェニブ））
高頻度	疲労67%、高血圧44%（Grade3/4は24%、ソラフェニブsorafenib ソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ） 34%より高頻度）、下痢43%、嗄声27%、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）21%（Grade3/4は2%）
注意	手足皮膚反応hand-foot skin reaction手足皮膚反応（hand-foot skin reaction）hand-foot skin reaction（手足皮膚反応）16%（ソラフェニブsorafenib ソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ） 41%より少ない）、甲状腺機能低下hypothyroidism 甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下） 24%
重篤・まれ	⚠️ 出血11%、血栓塞栓症、心不全、心虚血cardiac ischemia心虚血（cardiac ischemia）cardiac ischemia（心虚血）、消化管穿孔³¹

まとめ

チボザニブtivozanib チボザニブ（tivozanib）tivozanib（チボザニブ）はVEGFR-1/2/3に高選択的な第3世代の血管新生阻害薬 angiogenesis inhibitor血管新生阻害薬（angiogenesis inhibitor） angiogenesis inhibitor（血管新生阻害薬）。手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）・下痢は他のVEGFR-TKITKI（tyrosine kinase inhibitor）より少なく、高血圧・嗄声というクラス効果 class effect クラス効果（class effect） class effect（クラス効果）が前面に出る。半減期は約111時間と長く、1日1回・21日投与7日休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）を可能にする。
TIVO-1（一次治療）はPFS改善もOS改善なしで米国承認は一度見送られ、欧州は2017年に一次治療として承認、米国は2021年にTIVO-3で3〜4次治療として承認した、地域で治療ライン line of therapy 治療ライン（line of therapy） line of therapy（治療ライン）が異なる代表例。
強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）（リファンピシン）は避けるが、強いCYP3A阻害薬との相互作用はなくアキシチニブ axitinibアキシチニブ（axitinib） axitinib（アキシチニブ）・パゾパニブPazopanib パゾパニブ（Pazopanib）Pazopanib（パゾパニブ）と異なる。

出典

1.Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma (TIVO-3): a phase 3, multicentre, randomised, controlled, open-label study（The Lancet Oncology・2020）2〜3レジメンの前治療（うち1レジメン以上はVEGFR阻害薬）後に増悪した進行腎細胞癌でチボザニブがソラフェニブに対し無増悪生存期間を有意に延長し（5.6か月対 3.9か月、HR 0.73）、手足皮膚反応（16% 対 41%）・下痢（43% 対 54%）はチボザニブで少ない一方、全生存期間には有意差がなかったTIVO-3試験。米国での2021年承認（3次治療以降）の直接根拠となった閲覧 2026-08-02
2.Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial（Journal of Clinical Oncology・2013）VEGF標的薬・mTOR阻害薬未治療の転移性腎細胞癌（一次治療対象）でチボザニブがソラフェニブに対し無増悪生存期間を有意に延長した（11.9か月対 9.1か月、HR 0.797）一方、全生存期間はソラフェニブ群に優位な傾向を示し（29.3か月対 28.8か月、HR 1.245）、有害事象は高血圧（44% 対 34%）・嗄声（21% 対 5%）がチボザニブで多く、手足皮膚反応（14% 対 54%）・下痢（23% 対 33%）はチボザニブで少なかったTIVO-1試験。このOS trendが米国FDAの当初審査での承認見送りにつながった閲覧 2026-08-02
3.FOTIVDA (tivozanib) capsules, for oral use — Prescribing Information（U.S. Food and Drug Administration (DailyMed)・2021）米国での承認適応（2回以上の全身療法後の再発・難治性進行腎細胞癌）、用法・用量（1.34mgを1日1回、21日投与7日休薬の28日サイクル、中等度肝機能障害では0.89mgへ減量）、半減期111時間・蛋白結合率99%以上・14日で定常状態、強いCYP3A誘導薬（リファンピシンでAUCが52%低下）併用回避と強いCYP3A阻害薬では臨床的に意味のある相互作用が認められないこと、TIVO-3試験（n=173）での高血圧44%（Grade3/4 24%）・口内炎21%（Grade3/4 2%）などの有害事象頻度、待期手術前24日以上の休薬という創傷治癒遅延への注意を確認した閲覧 2026-08-02
4.Fotivda (tivozanib) — European Public Assessment Report (EPAR)（European Medicines Agency・2017）欧州では2017年8月、未治療例に加え「VEGFR阻害薬1剤＋サイトカイン療法1剤」既治療例も対象にチボザニブが進行腎細胞癌の適応で承認され、用法・用量は米国と同じ1.34mgを1日1回・21日投与7日休薬であることを確認した閲覧 2026-08-02