チボザニブ

🧠 全体像：チボザニブtivozanibチボザニブ（tivozanib）tivozanib（チボザニブ）はVEGFR-1/2/3にさらに高選択的な第3世代の血管新生阻害薬angiogenesis inhibitor血管新生阻害薬（angiogenesis inhibitor）angiogenesis inhibitor（血管新生阻害薬）である。アキシチニブaxitinibアキシチニブ（axitinib）axitinib（アキシチニブ）よりもいっそうKIT・PDGFRへのオフターゲット作用off-target effectオフターゲット作用（off-target effect）off-target effect（オフターゲット作用）が小さく、スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）・ソラフェニブsorafenibソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ）・パゾパニブPazopanibパゾパニブ（Pazopanib）Pazopanib（パゾパニブ）に多い手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）・下痢は少なく、代わりにVEGF経路阻害そのもののクラス効果である高血圧・嗄声が前面に出る。半減期は約111時間（4〜5日）と際立って長く、1日1回・21日投与7日休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）の間欠投与intermittent administration間欠投与（intermittent administration）intermittent administration（間欠投与）を可能にする。TIVO-1試験（一次治療対象）はPFS延長もOS改善はなく米国承認は一度見送られ、欧州は2017年に一次治療として承認、米国は2021年にTIVO-3試験を根拠に3次治療以降で承認した、地域で適応範囲が異なる薬剤である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ TIVO-1・TIVO-3とも対ソラフェニブsorafenibソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ）で手足皮膚反応hand-foot skin reaction手足皮膚反応（hand-foot skin reaction）hand-foot skin reaction（手足皮膚反応）は半分以下（16%対41%、14%対54%）、高血圧は多い（44%対34%）¹²。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tivozanib'>チボザニブ</span>がVEGFR-1/2/3に<br>高い選択性で結合"] --> B["血管新生シグナルを強力かつ持続的に遮断"]
    A -.->|"KIT・PDGFRへの親和性は低い"| C["骨髄抑制は軽い"]
    B --> D["正常組織のVEGFRも阻害"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arteriolar constriction'>細動脈収縮</span>→高血圧が前面化"]

薬物動態

⚠️ 強いCYP3A誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）（リファンピシンなど）はAUCを52%下げ併用を避ける。強いCYP3A阻害薬との相互作用は臨床的に意味がなく、アキシチニブaxitinibアキシチニブ（axitinib）axitinib（アキシチニブ）・パゾパニブPazopanibパゾパニブ（Pazopanib）Pazopanib（パゾパニブ）と異なり減量は不要³。

適応

⚠️ 欧州はOSに懸念が残るTIVO-1成績のまま一次治療として承認したが、米国は承認せず、3〜4次治療対象のTIVO-3で2021年に承認を得た²¹。日本未承認。

用法・用量

⭐ 1.34 mgを1日1回、21日間投与し7日間休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）する28日サイクルで経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する（米国・欧州とも同一）。中等度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）では0.89 mgへ減量、重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）の用量は未確立³。

禁忌・注意

• ⚠️ 高血圧：最も高頻度かつ用量規定毒性dose-limiting toxicity (DLT)用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)）dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）となりうるクラス効果。開始前にコントロールし、投与中も定期測定する
• 心不全・心虚血cardiac ischemia心虚血（cardiac ischemia）cardiac ischemia（心虚血）・血栓塞栓症・出血：低頻度だが致死例あり
• 創傷治癒遅延：半減期が長く休薬期間hormone-free interval (drug-free interval)休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)）hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間）も長い。待期手術elective surgery待期手術（elective surgery）elective surgery（待期手術）の24日以上前から休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）
• 可逆性後白質脳症症候群posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)可逆性後白質脳症症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)）posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)（可逆性後白質脳症症候群）・消化管穿孔・甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）：TSHを定期測定
• 胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：妊娠中禁忌

副作用

まとめ

• チボザニブtivozanibチボザニブ（tivozanib）tivozanib（チボザニブ）はVEGFR-1/2/3に高選択的な第3世代の血管新生阻害薬angiogenesis inhibitor血管新生阻害薬（angiogenesis inhibitor）angiogenesis inhibitor（血管新生阻害薬）。手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）・下痢は他のVEGFR-TKIより少なく、高血圧・嗄声というクラス効果が前面に出る。半減期は約111時間と長く、1日1回・21日投与7日休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を可能にする。
• TIVO-1（一次治療）はPFS改善もOS改善なしで米国承認は一度見送られ、欧州は2017年に一次治療として承認、米国は2021年にTIVO-3で3〜4次治療として承認した、地域で治療ラインline of therapy治療ライン（line of therapy）line of therapy（治療ライン）が異なる代表例。
• 強いCYP3A誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）（リファンピシン）は避けるが、強いCYP3A阻害薬との相互作用はなくアキシチニブaxitinibアキシチニブ（axitinib）axitinib（アキシチニブ）・パゾパニブPazopanibパゾパニブ（Pazopanib）Pazopanib（パゾパニブ）と異なる。