ツシジノスタット

🧠 全体像：ツシジノスタットは、クラスI HDAC（HDAC1・2・3）とクラスIIbのHDAC10を選択的に阻害する経口のベンズアミド系 benzamide ベンズアミド系（benzamide） benzamide（ベンズアミド系） HDAC阻害薬で、再発・難治成人T細胞白血病リンパ腫adult T-cell leukemia/lymphoma 成人T細胞白血病リンパ腫（adult T-cell leukemia/lymphoma）adult T-cell leukemia/lymphoma（成人T細胞白血病リンパ腫） （ATLATL, adult T-cell leukemia-lymphoma）に日本で承認された初のHDAC阻害薬である。⭐ 同じ再発・難治ATLの選択肢であるバレメトスタットと対比すると理解が深まる——バレメトスタットがヒストンメチル化 EZH1/EZH2 ヒストンメチル化（EZH1/EZH2） EZH1/EZH2（ヒストンメチル化） を標的にするのに対し、ツシジノスタットはヒストンの脱アセチル化 deacetylation 脱アセチル化（deacetylation） deacetylation（脱アセチル化） を止めることでクロマチンを開く、逆方向のエピジェネティック epigenetic エピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック） 機序を持つ。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じHDAC阻害薬でも「どのサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） まで効くか」が薬ごとに違う。 ツシジノスタットはHDAC1・2・3・10に選択的で、ボリノスタットvorinostat ボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット） が併せて阻害するHDAC6（主に細胞質でチューブリン tubulin チューブリン（tubulin） tubulin（チューブリン） などの非ヒストン基質を脱アセチル化 deacetylation脱アセチル化（deacetylation） deacetylation（脱アセチル化））への作用は乏しい。この選択性の違いが副作用プロファイルの違いにつながるという考え方は、ロミデプシンromidepsin ロミデプシン（romidepsin）romidepsin（ロミデプシン） とボリノスタット vorinostat ボリノスタット（vorinostat） vorinostat（ボリノスタット） の対比と同じ枠組みで理解できる。

機序

flowchart TD
    A["ツシジノスタットを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> B["クラスI <span class='jp-term jp-term-diagram' title='histone deacetylase'>HDAC</span>（HDAC1・2・3）と<br>クラスIIb HDAC10の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic center'>触媒中心</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='zinc ion'>亜鉛イオン</span>に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deacetylation'>脱アセチル化</span>活性を阻害"]
    C --> D["ヒストンのアセチル化が蓄積し<br>クロマチンが開いた状態になる"]
    D --> E["抑制されていた<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor suppressor genes'>腫瘍抑制遺伝子</span>・<br>免疫関連遺伝子の転写が変化"]
    E --> F["腫瘍細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle arrest'>細胞周期停止</span>、免疫応答の活性化"]

💡 HDAC阻害薬は「ヒストンのアセチル化を保つ」ことでクロマチンを開いた状態に近づける薬とまとめると覚えやすい。 アセチル基acetyl group アセチル基（acetyl group）acetyl group（アセチル基） がヒストンに残ると、DNADNA（deoxyribonucleic acid）とヒストンの静電的な結合が緩み、転写因子がアクセスしやすい「開いたクロマチン」状態になる。これによって、腫瘍化transformation 腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化） の過程で抑制されていた腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） や免疫関連遺伝子の転写が再開される。ベンズアミド構造を持つことは同じベンズアミド系 benzamide ベンズアミド系（benzamide） benzamide（ベンズアミド系） HDAC阻害薬（エンチノスタットなど）との構造的な共通点として押さえておく。

適応

再発又は難治性の成人T細胞白血病リンパ腫adult T-cell leukemia/lymphoma 成人T細胞白血病リンパ腫（adult T-cell leukemia/lymphoma）adult T-cell leukemia/lymphoma（成人T細胞白血病リンパ腫） （ATL）、および再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫 peripheral T-cell lymphoma (PTCL) 末梢性T細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma (PTCL)） peripheral T-cell lymphoma (PTCL)（末梢性T細胞リンパ腫） （PTCL）。化学療法とモガムリズマブ mogamulizumab モガムリズマブ（mogamulizumab） mogamulizumab（モガムリズマブ） の標準治療に失敗した再発・難治ATLL 23例を対象とした国内第2相b試験では、全奏効率overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)）overall response rate (ORR)（全奏効率） 30.4%（無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値1.7か月・全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） 中央値7.9か月）が示された¹。⭐ 病型による奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） の差が大きい。 同試験では、いったん奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） した後に再発した「再発ATLL」で80.0%と高い奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） が得られた一方、既存治療下で病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） が進行していた「再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） ATLL」では23.1%、初回治療から反応が乏しい「難治ATLL」では奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） 例が無かった——病勢disease activity (course) 病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢） の勢いが強いほど効きにくいという傾向は、他のATL治療薬にも共通する実地の感覚と符合する¹。

用法・用量

通常、成人にはツシジノスタットとして1日1回40mgを週2回、3又は4日間隔で食後に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。患者の状態により適宜減量する（添付文書の記載。第2相b試験そのものは「週2回」投与とのみ報告している）^{2 1}。

禁忌・注意

• ⚠️ 血液毒性hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity）hematologic toxicity（血液毒性） が最も高頻度で高度な有害事象。 PTCLを対象とした55例の第2相b試験では、Grade3以上の血小板減少が51%、好中球減少が36%、リンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）が22%、白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） が20%と、いずれも高頻度に報告されている³。サイクルごとの血算モニタリングが必須である。
• 消化器症状：下痢・悪心・嘔吐などが高頻度に生じる。
• 感染症のリスク：血液毒性 hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性） を背景とした感染症の増加に注意する。
• 妊娠可能な患者では、エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） 標的薬に共通する胚・胎児への影響が懸念されるため、投与中の適切な避妊が必要になる。

まとめ

• ツシジノスタットは、クラスI HDAC（HDAC1・2・3）とクラスIIb HDAC10を選択的に阻害する経口のベンズアミド系 benzamide ベンズアミド系（benzamide） benzamide（ベンズアミド系） HDAC阻害薬。ATLに日本で承認された初のHDAC阻害薬。
• 再発・難治ATLL 23例の第2相b試験で全奏効率 overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)） overall response rate (ORR)（全奏効率） 30.4%、全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） 中央値7.9か月。再発ATLLで奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 80.0%と高い一方、難治ATLLでは奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） 例が無かった——病型による効きやすさの差が大きい。
• 用法・用量は40mgを週2回、食後に経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）。
• 主な注意点はGrade3以上の血液毒性 hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性） （血小板減少51%・好中球減少36%など、PTCL 55例の試験より）で、サイクルごとの血算モニタリングが欠かせない。
• 同じ再発・難治ATLの選択肢であるバレメトスタットとは、脱アセチル化deacetylation 脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化） を止めるか、メチル化を止めるかという逆方向のエピジェネティック epigenetic エピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック） 機序で対比される。