ロミデプシン

🧠 全体像：ロミデプシンromidepsinロミデプシン（romidepsin）romidepsin（ロミデプシン）は、ボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）に次いでCTCLに承認された2剤目のHDAC阻害薬であり、両者を並べて覚えることで「同じ標的でも設計思想design principle設計思想（design principle）design principle（設計思想）が違うと臨床像が変わる」というHDAC阻害薬全体の理解が深まる。ボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）が経口・広域（pan-HDAC）な設計なのに対し、ロミデプシンromidepsinロミデプシン（romidepsin）romidepsin（ロミデプシン）は静脈内投与IV dosing静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与）・クラスI選択的な設計をとる、環状デプシペプチドcyclic depsipeptide環状デプシペプチド（cyclic depsipeptide）cyclic depsipeptide（環状デプシペプチド）構造の“プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）”である。適応も「1種類以上の全身治療歴」とボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）の「2種類以上」より手前に位置づけられ、選択の軸は経口の利便性か、選択性の高さ・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）の管理しやすさかという実務的なトレードオフtrade-offトレードオフ（trade-off）trade-off（トレードオフ）になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「経口か静注か」「広域か選択的か」という2つの軸で対比すると覚えやすい。 ロミデプシンromidepsinロミデプシン（romidepsin）romidepsin（ロミデプシン）は通院での点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）管理が必要になる一方、電解質・心電図モニタリングという明確なチェックリストがあるため管理手順は定型化しやすい。ボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）は自己管理できる経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）だが、肺塞栓症のような予測しにくい合併症への警戒が必要になる。CD30陽性例の抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体）ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotinブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン）、抗CCR4抗体モガムリズマブmogamulizumabモガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ）も同じ既治療CTCLの選択肢に並ぶため、実地ではCD30発現や投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）、患者の通院能力を踏まえて使い分ける。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='romidepsin'>ロミデプシン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic depsipeptide'>環状デプシペプチド</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IV dosing'>静脈内投与</span>"] --> B["細胞内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfide bond'>ジスルフィド結合</span>が還元され<br>活性型の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dithiol structure'>ジチオール構造</span>に変換される"]
    B --> C["活性化された<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiol group'>チオール基</span>が<br>クラスI HDAC（とくにHDAC1・2）の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic center'>触媒中心</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zinc ion'>亜鉛イオン</span>に結合"]
    C --> D["クラスI HDACの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deacetylation'>脱アセチル化</span>活性を阻害"]
    D --> E["ヒストンのアセチル化が蓄積し<br>クロマチンが開いた状態になる"]
    E --> F["がん抑制遺伝子を含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>の転写が変化"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle arrest'>細胞周期停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation induction'>分化誘導</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]

💡 「プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）として投与され、細胞内で活性化される」という設計が静注投与の理由の一つ。 ロミデプシンromidepsinロミデプシン（romidepsin）romidepsin（ロミデプシン）は分子内のジスルフィド結合disulfide bondジスルフィド結合（disulfide bond）disulfide bond（ジスルフィド結合）が還元されて初めて活性型（ジチオールthiolチオール（thiol）thiol（チオール）型）になり、この活性型分子がHDACの亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）依存性触媒部位catalytic site触媒部位（catalytic site）catalytic site（触媒部位）を阻害する。クラスIのなかでもHDAC1・2への阻害活性が突出して強く（クラスIIのHDAC4に対して1桁以上、HDAC6に対しては2桁以上弱い）、ボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）が併せて阻害するクラスIIb（HDAC6、主に細胞質でチューブリンtubulinチューブリン（tubulin）tubulin（チューブリン）脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）などに関わる）への作用は乏しい。同じ「HDAC阻害」という戦略でも、阻害するサブタイプSubtypeサブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ）の範囲が薬剤ごとの副作用プロファイルの違いにつながる。

薬物動態

⚠️ CYP3A4を強く阻害・誘導する薬剤との併用は曝露量drug exposure曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量）を大きく変化させるため注意する。 強いCYP3A4阻害薬との併用は毒性増強、誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）との併用は効果減弱につながりうる。

適応

既治療歴中央値4回、87%が進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）（stage IIB以上）の再発・難治性CTCL 71例を対象とした第2相試験では、全奏効率overall response rate (ORR)全奏効率（overall response rate (ORR)）overall response rate (ORR)（全奏効率）34%（完全奏効complete response, CR完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効）4例・部分奏効partial response, PR部分奏効（partial response, PR）partial response, PR（部分奏効）20例）、奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値）13.7か月であった²。日本国内での承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）は「再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）」に限られ、皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫）（CTCL）は国内の適応対象に含まれない³。米国と日本で承認された疾患カテゴリーが異なる薬剤の一例であり、「同じ薬剤名でも国によって承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）が違いうる」という理解が実地では重要になる。

用法・用量

14 mg/m²を1回4時間かけて静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）投与し、28日サイクルの1・8・15日目に投与、16〜28日目は休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）する。以後はこの28日サイクルを、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）があり効果が続く限り繰り返す。投与前に血清カリウムserum potassium血清カリウム（serum potassium）serum potassium（血清カリウム）・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム）が基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）内であることを確認する。実際の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）は施設のプロトコル・添付文書で確認する¹。

禁忌・注意

• ⚠️ QT延長・心電図モニタリング：投与前の電解質（カリウム・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム））補正が必須。先天性QT延長症候群congenital long QT syndrome先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome）congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群）・重大な心疾患の既往がある患者では特に注意し、ベースラインおよび投与中の心電図評価を行う
• ⚠️ 骨髄抑制：血小板減少・好中球減少・リンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）・貧血が高頻度に生じるため、サイクルごとの血算モニタリングが必要
• ⚠️ 重篤な感染症：肺炎・敗血症・ウイルス再活性化viral reactivationウイルス再活性化（viral reactivation）viral reactivation（ウイルス再活性化）を含む致死的な感染症の報告があり、感染徴候の早期評価が重要
• 腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）：進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）・腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）の多い患者でリスクが高く、CTCL患者の約1%に報告されている
• 肝機能低下：中等度〜重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）では代謝物蓄積のリスクを踏まえた慎重投与・モニタリング強化が必要
• 妊娠：動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）で胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）が示されており、投与中および投与終了後一定期間は有効な避妊が必要

副作用

まとめ

• CTCLに承認された2剤目のHDAC阻害薬。クラスI HDAC（とくにHDAC1・2）に選択的な、細胞内で活性化される環状デプシペプチドcyclic depsipeptide環状デプシペプチド（cyclic depsipeptide）cyclic depsipeptide（環状デプシペプチド）のプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。
• 経口のボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）に対し、静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）（28日サイクルの1・8・15日目）という投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）の違いが臨床上の最大の対比点。
• 適応は1種類以上の全身治療歴があるCTCL（米国）。既治療CTCL 71例の第2相試験で全奏効率overall response rate (ORR)全奏効率（overall response rate (ORR)）overall response rate (ORR)（全奏効率）34%だった。
• 日本国内の承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）はPTCLのみでCTCLを含まない——国によって承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）が異なる代表例。
• QT延長・電解質補正electrolyte correction電解質補正（electrolyte correction）electrolyte correction（電解質補正）、骨髄抑制、重篤感染症、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）が臨床上の主な注意点で、投与前の電解質確認とサイクルごとの血算モニタリングが欠かせない。