ロミデプシン

🧠 全体像：ロミデプシン romidepsin ロミデプシン（romidepsin） romidepsin（ロミデプシン） は、ボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）に次いでCTCLCTCL（cutaneous T-cell lymphoma）に承認された2剤目のHDACHDAC（histone deacetylase）阻害薬であり、両者を並べて覚えることで「同じ標的でも設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） が違うと臨床像が変わる」というHDAC阻害薬全体の理解が深まる。ボリノスタットvorinostat ボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット） が経口・広域（pan-HDAC）な設計なのに対し、ロミデプシンromidepsin ロミデプシン（romidepsin）romidepsin（ロミデプシン） は静脈内投与IV dosing静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与）・クラスI選択的な設計をとる、環状デプシペプチドcyclic depsipeptide 環状デプシペプチド（cyclic depsipeptide）cyclic depsipeptide（環状デプシペプチド） 構造の“プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） ”である。適応も「1種類以上の全身治療歴」とボリノスタット vorinostat ボリノスタット（vorinostat） vorinostat（ボリノスタット） の「2種類以上」より手前に位置づけられ、選択の軸は経口の利便性か、選択性の高さ・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） の管理しやすさかという実務的なトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「経口か静注か」「広域か選択的か」という2つの軸で対比すると覚えやすい。 ロミデプシンromidepsin ロミデプシン（romidepsin）romidepsin（ロミデプシン） は通院での点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 管理が必要になる一方、電解質・心電図モニタリングelectrocardiographic monitoring 心電図モニタリング（electrocardiographic monitoring）electrocardiographic monitoring（心電図モニタリング） という明確なチェックリストがあるため管理手順は定型化しやすい。ボリノスタットvorinostat ボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット） は自己管理できる経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） だが、肺塞栓症のような予測しにくい合併症への警戒が必要になる。CD30CD30（CD30）陽性例の抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC） antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体）ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotinブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン）、抗CCR4抗体anti-CCR4 antibody抗CCR4抗体（anti-CCR4 antibody）anti-CCR4 antibody（抗CCR4抗体）モガムリズマブmogamulizumabモガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ）も同じ既治療CTCLの選択肢に並ぶため、実地ではCD30発現や投与経路 route of administration投与経路（route of administration） route of administration（投与経路）、患者の通院能力を踏まえて使い分ける。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='romidepsin'>ロミデプシン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic depsipeptide'>環状デプシペプチド</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IV dosing'>静脈内投与</span>"] --> B["細胞内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfide bond'>ジスルフィド結合</span>が還元され<br>活性型の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dithiol structure'>ジチオール構造</span>に変換される"]
    B --> C["活性化された<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiol group'>チオール基</span>が<br>クラスI <span class='jp-term jp-term-diagram' title='histone deacetylase'>HDAC</span>（とくにHDAC1・2）の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic center'>触媒中心</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zinc ion'>亜鉛イオン</span>に結合"]
    C --> D["クラスI <span class='jp-term jp-term-diagram' title='histone deacetylase'>HDAC</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deacetylation'>脱アセチル化</span>活性を阻害"]
    D --> E["ヒストンのアセチル化が蓄積し<br>クロマチンが開いた状態になる"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor suppressor gene'>がん抑制遺伝子</span>を含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>の転写が変化"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle arrest'>細胞周期停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation induction'>分化誘導</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]

💡 「プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） として投与され、細胞内で活性化される」という設計が静注投与の理由の一つ。 ロミデプシンromidepsin ロミデプシン（romidepsin）romidepsin（ロミデプシン） は分子内のジスルフィド結合 disulfide bond ジスルフィド結合（disulfide bond） disulfide bond（ジスルフィド結合） が還元されて初めて活性型（ジチオールdithiol ジチオール（dithiol）dithiol（ジチオール） 型）になり、この活性型分子がHDACの亜鉛 zinc 亜鉛（zinc） zinc（亜鉛） 依存性触媒部位 catalytic site 触媒部位（catalytic site） catalytic site（触媒部位） を阻害する。クラスIのなかでもHDAC1・2への阻害活性 inhibitory activity 阻害活性（inhibitory activity） inhibitory activity（阻害活性） が突出して強く（クラスIIのHDAC4に対して1桁以上、HDAC6に対しては2桁以上弱い）、ボリノスタットvorinostat ボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット） が併せて阻害するクラスIIb（HDAC6、主に細胞質でチューブリン tubulin チューブリン（tubulin） tubulin（チューブリン） 脱アセチル化 deacetylation 脱アセチル化（deacetylation） deacetylation（脱アセチル化） などに関わる）への作用は乏しい。同じ「HDAC阻害」という戦略でも、阻害するサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） の範囲が薬剤ごとの副作用プロファイルの違いにつながる。

薬物動態

⚠️ CYP3A4を強く阻害・誘導する薬剤との併用は曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） を大きく変化させるため注意する。 強いCYP3A4阻害薬との併用は毒性増強、誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） との併用は効果減弱につながりうる。

適応

既治療歴中央値4回、87%が進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） （stage IIB以上）の再発・難治性CTCL 71例を対象とした第2相試験では、全奏効率overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)）overall response rate (ORR)（全奏効率） 34%（完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 4例・部分奏効partial response, PR 部分奏効（partial response, PR）partial response, PR（部分奏効） 20例）、奏効期間duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)）duration of response (DOR)（奏効期間） 中央値13.7か月であった³。

⚠️ 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） は国ごとに書き分ける。日米でほぼ裏返しになっており、EUEU（European Union）にはそもそも承認が無い。

⚠️ EUでは承認されたことがない。「EUで取り下げられた」でも「EUでは未申請」でもなく、申請されて拒否された。 Celgene Europe Ltd. が末梢性T細胞リンパ腫 peripheral T-cell lymphoma (PTCL) 末梢性T細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma (PTCL)） peripheral T-cell lymphoma (PTCL)（末梢性T細胞リンパ腫） を対象に申請したが、CHMPは2012年7月19日に否定的見解を採択し、申請者applicant 申請者（applicant）applicant（申請者） の再審査請求を受けて再検討したうえで2012年11月15日に拒否を確認、EMAの記録上の Refusal of marketing authorisation は2013年2月12日である⁴。理由は、主要試験（既治療のPTCL 131例）が対照を置かない単群試験 single-arm trial単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験）であったため、観察された奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） が薬剤によるものか患者背景によるものかを切り分けられず、全生存期間overall survival, OS全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間）・無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） の観点から臨床的有用性を結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） できなかったことである。⚠️ したがって Istodax は米国の商品名であって、EUの商品名ではない⁴。

💡 米国にもかつてPTCLの適応があった。 2021年3月改訂の版（補正s016）には「1.2 Peripheral T-Cell Lymphoma」が併記されており、そこには奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） に基づく迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） （accelerated approval）であり、承認の継続は確認試験で臨床的有用性が検証・記述されることを条件としうると明記されていた。次の版（補正s017、2021年7月改訂）の RECENT MAJOR CHANGES 欄は逐語で「Indications and Usage, Peripheral T-cell Lymphoma (1.2) Removed 7/2021」と記し、適応はCTCLの1つだけになっている¹。⚠️ 取り下げの理由そのものは添付文書には書かれていない。 2021年11月改訂の後発品 Fresenius Kabi 後発品（Fresenius Kabi） Fresenius Kabi（後発品） の添付文書でも米国の適応はCTCLのみである⁵。⚠️ したがって「米国はCTCL、日本はPTCL」という現在の対比は、もともとそうだったのではなく、米国側で適応が1つ減った結果である。 古い資料が米国の適応としてPTCLを挙げていても誤植ではない。

⭐ これで3極が出そろい、対比が完成する。 同じ薬の同じ疾患（PTCL）について、米国は迅速承認accelerated approval 迅速承認（accelerated approval）accelerated approval（迅速承認） で得たのちに取り下げ、日本は承認して現在も維持、EUは申請を拒否——3つの規制当局 regulatory agency 規制当局（regulatory agency） regulatory agency（規制当局） が3通りの結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） に達している。💡 分かれ目はどこも同じで、対照を置かない単群試験 single-arm trial 単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験） の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） をどこまで信用するかである。

用法・用量

14 mg/m²を1回4時間かけて静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） 点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 投与し、28日サイクルの1・8・15日目に投与、16〜28日目は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。以後はこの28日サイクルを、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） があり効果が続く限り繰り返す。この用法は米国の添付文書と日本の電子添文で同じである（適応疾患Indications 適応疾患（Indications）Indications（適応疾患） は違うが投与スケジュールは共通）¹²。投与前に血清カリウム serum potassium血清カリウム（serum potassium） serum potassium（血清カリウム）・マグネシウムmagnesium マグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム） が基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） 内であることを確認する。実際の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の書き方が日米で違う。国を書かずに「禁忌は◯◯」と言わない。

• ⚠️ QT延長・心電図モニタリングelectrocardiographic monitoring心電図モニタリング（electrocardiographic monitoring）electrocardiographic monitoring（心電図モニタリング）：投与前の電解質（カリウム・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム））補正が必須。先天性QT延長症候群congenital long QT syndrome先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome）congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群）・重大な心疾患の既往がある患者では特に注意し、ベースラインおよび投与中の心電図評価を行う
• ⚠️ 骨髄抑制：血小板減少・好中球減少・リンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）・貧血が高頻度に生じるため、サイクルごとの血算モニタリングが必要。日本の電子添文の重大な副作用では血小板減少症 thrombocytopenia 血小板減少症（thrombocytopenia） thrombocytopenia（血小板減少症） 97.9%・リンパ球減少症lymphopenia リンパ球減少症（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少症） 83.3%・白血球減少症leukopenia 白血球減少症（leukopenia）leukopenia（白血球減少症） 81.3%・好中球減少症81.3%・貧血33.3%と、ほぼ全例に何らかの血球減少が起こる²
• ⚠️ 重篤な感染症：肺炎・敗血症・ウイルス再活性化viral reactivation ウイルス再活性化（viral reactivation）viral reactivation（ウイルス再活性化） を含む致死的な感染症の報告があり、感染徴候の早期評価が重要。日本の電子添文は投与に先立ちB型肝炎ウイルス感染の有無を確認し、投与開始後も肝機能検査と肝炎ウイルスマーカーを継続してモニタリングするよう求めている²
• 腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）：進行期 progressive stage進行期（progressive stage） progressive stage（進行期）・腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） の多い患者でリスクが高い。米国の添付文書が挙げる1%という数字は腫瘤期tumor stage 腫瘤期（tumor stage）tumor stage（腫瘤期） のCTCL患者についての値である¹。⚠️ CTCL全体の頻度ではない（日本の電子添文では6.3%が重大な副作用として挙がる²）
• 肝機能低下：米国の添付文書は開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） そのものを下げるよう指示し、中等度（総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） が基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の1.5倍超〜3倍以下）で 7 mg/m²、重度（3倍超）で 5 mg/m²、軽度では調節不要としている¹。日本の電子添文は「減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察」とするだけで具体的な用量は示していない²
• 妊娠：動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） で胚・胎児毒性 embryo-fetal toxicity 胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity） embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性） が示されている。米国の添付文書は妊娠可能な女性と、妊娠可能な女性をパートナーにもつ男性の双方に、投与中および最終投与後1か月間の有効な避妊を指導するよう求める¹。日本では妊婦・妊娠している可能性のある女性が禁忌である²

副作用

まとめ

• CTCLに承認された2剤目のHDAC阻害薬。クラスI HDAC（とくにHDAC1・2）に選択的な、細胞内で活性化される環状デプシペプチド cyclic depsipeptide 環状デプシペプチド（cyclic depsipeptide） cyclic depsipeptide（環状デプシペプチド） のプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）。
• 経口のボリノスタット vorinostat ボリノスタット（vorinostat） vorinostat（ボリノスタット） に対し、静脈内intravenous 静脈内（intravenous）intravenous（静脈内） 点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） （28日サイクルの1・8・15日目）という投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） の違いが臨床上の最大の対比点。
• 適応は1種類以上の全身治療歴があるCTCL（米国）。既治療CTCL 71例の第2相試験で全奏効率 overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)） overall response rate (ORR)（全奏効率） 34%だった。
• 日本国内の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） はPTCLのみでCTCLを含まない——国によって承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） が異なる代表例。米国にも2021年3月改訂の版まではPTCLの迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） による適応が併記されており、2021年7月の改訂で取り下げられた。
• ⚠️ EUには承認が無い。 Celgene Europe が PTCL を対象に申請したが、CHMPの否定的見解が再審査でも維持され、2013年2月12日付で販売承認が拒否された（単群試験single-arm trial 単群試験（single-arm trial）single-arm trial（単群試験） では臨床的有用性を結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） できないというのが理由）。⭐ 同じ薬の同じ疾患で、米国は迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） ののち取り下げ・日本は承認・EUは拒否という3通りの結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が並ぶ。Istodax は米国の商品名であってEUの商品名ではない。
• 禁忌も国で違う。米国は「None」、日本は成分過敏症と妊婦の2項目である。
• QT延長・電解質補正electrolyte correction電解質補正（electrolyte correction）electrolyte correction（電解質補正）、骨髄抑制、重篤感染症、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） が臨床上の主な注意点で、投与前の電解質確認とサイクルごとの血算モニタリングが欠かせない。