急性骨髄性白血病（AML）／リンパ形質細胞性リンパ腫

🧠 全体像：AMLAML（acute myeloid leukemia）は骨髄系 myeloid 骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系） 分化が特定の段階でブロックされる疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） で、どの染色体転座 chromosomal translocation 染色体転座（chromosomal translocation） chromosomal translocation（染色体転座） がどの分化段階を止めるかで予後・治療が決まる（t(15;17)のAPLAPL（acute promyelocytic leukemia）はATRAATRA（all-trans retinoic acid）で分化ブロック differentiation block 分化ブロック（differentiation block） differentiation block（分化ブロック） を解除できる数少ない標的療法）。リンパ系腫瘍はホジキン/非ホジキン、低悪性度/高悪性度high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度） という2つの軸で大枠を掴む。

A）急性骨髄性白血病

定義

AMLは、腫瘍細胞が骨髄系myeloid 骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系） 分化の初期段階でブロックされる骨髄系腫瘍myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） （通常は分化に必要な転写因子の変異による）→ 骨髄芽球myeloblasts骨髄芽球（myeloblasts）myeloblasts（骨髄芽球）が骨髄・血液に蓄積し、正常造血を抑制する。

骨髄芽球myeloblasts 骨髄芽球（myeloblasts）myeloblasts（骨髄芽球） の形態： 3〜5個の核小体、繊細なクロマチン、アズール好性顆粒azurophilic granulesアズール好性顆粒（azurophilic granules）azurophilic granules（アズール好性顆粒）。

• Auer小体Auer rodAuer小体（Auer rod）Auer rod（Auer小体）：骨髄芽球 myeloblasts 骨髄芽球（myeloblasts） myeloblasts（骨髄芽球） にみられる桿状の細胞質小器官 — AML（特にAPL）に病理特徴的
• 白血病裂孔Hiatus leukemicus白血病裂孔（Hiatus leukemicus）Hiatus leukemicus（白血病裂孔）：成熟の空白 — 多数の芽球＋多数の成熟好中球 mature neutrophil成熟好中球（mature neutrophil） mature neutrophil（成熟好中球）、中間型intermediate type (intermediate-acting) 中間型（intermediate type (intermediate-acting)）intermediate type (intermediate-acting)（中間型） なし

分類（講義の4カテゴリー＝2016年までのWHO分類の枠組み）

1. 反復性染色体転座 chromosomal translocation 染色体転座（chromosomal translocation） chromosomal translocation（染色体転座） を伴うAML

• t(15;17) → PML/RARα融合 → 予後良好（APL、後述）
• t(8;21) → RUNX1/RUNX1T1 → 予後良好
• inv(16)(q22;q22) → CBFβ/MYH11 → 予後良好
• t(11q23;variant) → MLL（現在の遺伝子名は KMT2A）融合 → 講義は一括して 予後不良 とするが、ELN 2022 のリスク分類では t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A は中間リスク intermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク）、それ以外の KMT2A 再構成が高リスクである¹

⚠️ この一覧の転座は「遺伝子で定義されるAML」の代表で、芽球が20%に満たなくてもAMLと診断されうる型が中心だが、その基準は分類によって食い違う。 2022年に別々に公表されたWHOWHO（World Health Organization）分類第5版（WHO-HAEM5）²と国際コンセンサス分類 International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification） International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）³は、いずれも再発性遺伝子異常を診断の第一の軸に置く点では一致するが、芽球閾値の扱いが異なる。ICCは骨髄または末梢血で芽球10%以上を必須とする一方、WHO第5版は遺伝学的異常で定義されるAMLについて芽球20%の要件を撤廃し、代わりの下限も置かない。ただし例外があり、WHO第5版でも BCR::ABL1 融合を伴うAMLと CEBPA 変異を伴うAMLは芽球20%以上を要する²。ICCでも BCR::ABL1 を伴うAMLだけは20%以上を要する（ICCの CEBPA（bZIP）変異AMLは10%以上）³。⭐ ICCはさらに芽球10〜19%をMDS/AMLという中間カテゴリーとして新設し、2016年WHO分類でMDSMDS（myelodysplastic syndrome）と診断された716例をICCで読み替えると24.7%がこの群へ移り、変異プロファイルも予後もMDSと異なった⁴。どちらか一方だけを「正しい分類」とみなさず、どの分類の話かを明示する。

2. 多系統異形成multilineage dysplasia 多系統異形成（multilineage dysplasia）multilineage dysplasia（多系統異形成） を伴うAML（MDSから生じる）— 予後不良

3. 化学療法・放射線後のAML — 予後不良

4. 他に分類されないAML（FABベース、細胞系統別）

⚠️ 2〜4の枠は2022年の2分類で組み替えられている。

下のM0〜M7は講義が用いる FAB 分類の番号で、現行の分類名とはこの表のように対応させて読む。

• M0：成熟なし
• M1：最小限の成熟
• M2：成熟あり
• M3：急性前骨髄球性白血病 acute promyelocytic leukemia, APL急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL） acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病）
  • t(15;17) → PML/RARα → 前骨髄球promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte）promyelocyte（前骨髄球） 段階で分化をブロック
  • DICの高リスク（顆粒が凝固を誘発）
  • 治療：ATRA（全トランス型レチノイン酸all-trans retinoic acid, ATRA全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid, ATRA）all-trans retinoic acid, ATRA（全トランス型レチノイン酸））が分化ブロック differentiation block 分化ブロック（differentiation block） differentiation block（分化ブロック） を克服。⚠️ かつては化学療法との併用が必須とされたが、Sanz risk score（白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL以下かつ血小板4万/μL超＝低リスク、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL以下かつ血小板4万/μL以下＝中間リスク intermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク）、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL超＝高リスク。血小板4万/μLちょうどは中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） 側）⁵でいう低〜中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） では、ATRA＋三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO)三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素）（ATO）という化学療法を用いない併用が標準療法（ATRA＋化学療法）より優先される第一選択となった（ELN 2019 推奨2.2、Ib–A。ATOが禁忌または経済的に用いられない場合はATRA＋アントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） 化学療法が第2の選択肢）⁶。低〜中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） （白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL以下）だけを組み入れた無作為化randomized 無作為化（randomized）randomized（無作為化） 第3相試験（APL0406）では、ATRA＋ATO群の2年イベントフリー生存率 event-free survival イベントフリー生存率（event-free survival） event-free survival（イベントフリー生存率） が97%、標準療法群が86%で、非劣性non-inferiority 非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性） に加え優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） も示された⁷
    • ⚠️ 高リスク（白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL超）の導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） は一本化されていない。 ELN 2019の推奨2.3（Ib–A）は「2つの妥当な選択肢がある」として、①ATRA＋ATOに一定量の化学療法を加えるか、②従来のATRA＋アントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） 化学療法かを並べ、無作為化試験でいずれの優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） も示されていないことを理由に挙げる。単群試験single-arm trial 単群試験（single-arm trial）single-arm trial（単群試験） の異質性 heterogeneity 異質性（heterogeneity） heterogeneity（異質性） から特定のレジメンを推奨することもできず、さらに米国・欧州ではATOの承認が非高リスクに限られているため高リスクへのATO使用そのものに規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の問題がありうる、ともELNは注記している⁶。「高リスクならATRA＋ATOにイダルビシン idarubicin イダルビシン（idarubicin） idarubicin（イダルビシン） を足す」と一本に覚えると、この分岐が消える
  • 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）：呼吸困難・原因不明の発熱・5 kgを超える体重増加・原因不明の低血圧・急性腎不全acute kidney injury急性腎不全（acute kidney injury）acute kidney injury（急性腎不全）・肺浸潤pulmonary infiltrate 肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤） または胸膜心膜の貯留液 effusion 貯留液（effusion） effusion（貯留液） を示す胸部X線の6項目のうち、2〜3項目で中等症、4項目以上で重症と分類する（PETHEMAの研究上の定義。⚠️ 胸部X線は1項目である——肺浸潤 pulmonary infiltrate 肺浸潤（pulmonary infiltrate） pulmonary infiltrate（肺浸潤） と胸水・心嚢水pericardial effusion (hydropericardium) 心嚢水（pericardial effusion (hydropericardium)）pericardial effusion (hydropericardium)（心嚢水） に割ると重症へ繰り上がりやすくなる）⁸。⚠️ これは症例を数えるための分類であって、治療を待つ閾値ではない。 ELN 2019の推奨1.13は最も早い臨床的疑いの時点でデキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） 10 mgを1日2回静注で直ちに開始するとしており、ATRA・ATOは重症例を除いて継続する⁶。⭐ PMLPML（progressive multifocal leukoencephalopathy）-RARAの分子生物学的確認を待たずに、臨床・形態学的所見negative morphological findings 形態学的所見（negative morphological findings）negative morphological findings（形態学的所見） だけでATRA投与を開始すべきである⁶
• M4：骨髄単球性（骨髄芽球myeloblasts 骨髄芽球（myeloblasts）myeloblasts（骨髄芽球） ＋単芽球 monoblast単芽球（monoblast） monoblast（単芽球））
• M5：単球性
• M6：赤芽球性
• M7：巨核芽球 megakaryoblast 巨核芽球（megakaryoblast） megakaryoblast（巨核芽球） 性（骨髄線維化myelofibrosis骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化）、標準治療で難治）

flowchart TD
    A["t(15;17)転座"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>-RARα融合遺伝子"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>段階で分化がブロック"]
    C --> D["異常な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>の蓄積"]
    D --> E["顆粒からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='procoagulant'>凝固促進物質</span>放出"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disseminated intravascular coagulation'>DIC</span>の高リスク"]

免疫表現型

• 幹細胞：CD34
• 骨髄芽球myeloblasts 骨髄芽球（myeloblasts）myeloblasts（骨髄芽球） ：CD13、CD33
• 単芽球monoblast 単芽球（monoblast）monoblast（単芽球） ：CD14、CD64
• 巨核芽球megakaryoblast 巨核芽球（megakaryoblast）megakaryoblast（巨核芽球） ：CD41、CD61（CD42b）

臨床

• 突然発症、あらゆる年齢・性別
• 数週以内の症状：貧血、出血（鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血））、発熱（好中球減少）
• 中枢神経病変の可能性
• 化学療法・同種骨髄移植allogeneic bone marrow transplantation 同種骨髄移植（allogeneic bone marrow transplantation）allogeneic bone marrow transplantation（同種骨髄移植） で全生存 overall survival (OS)全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） 約15〜30%
• APL[M3]は「予後最悪の白血病」から「治癒率最高」に転じた代表例 → 低〜中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） （白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL以下）はATRA＋ATO（化学療法なし）で2年イベントフリー生存率 event-free survival イベントフリー生存率（event-free survival） event-free survival（イベントフリー生存率） 97%⁷。⚠️ 高リスクは「ATRA＋ATO＋一定量の化学療法」と「従来のATRA＋アントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） 化学療法」の2つが妥当な選択肢で、どちらの優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） も無作為化試験では示されていない⁶

B）リンパ系腫瘍 — 導入と分類の概要

分類の枠組み

ホジキンと非ホジキン：

低悪性度と高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） ：

💡 低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma 低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫） の一つであるリンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphomaリンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫）（LPL）は、形質細胞様分化を伴う成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） で、IgM型M蛋白を伴うものがWaldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemiaWaldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症）と呼ばれる（IgM型M蛋白と骨髄のクローン性リンパ形質細胞 lymphoplasmacytic cell リンパ形質細胞（lymphoplasmacytic cell） lymphoplasmacytic cell（リンパ形質細胞） 10%以上で診断が確定する）。 ⭐ MYD88 L265P変異はWaldenströmマクログロブリン血症 Waldenström macroglobulinemia Waldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia） Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症） の90%超で検出され、診断の補助になるが、診断に必須ではない。IgMが著増すると血液粘稠度 blood viscosity 血液粘稠度（blood viscosity） blood viscosity（血液粘稠度） が上がり、鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）・歯肉出血gingival bleeding歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血）・網膜出血retinal hemorrhage 網膜出血（retinal hemorrhage）retinal hemorrhage（網膜出血） に伴う視力変化などずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） による出血を来す過粘稠度症候群 hyperviscosity syndrome 過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome） hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群） を起こしうる（症候性の過粘稠度 hyperviscosity 過粘稠度（hyperviscosity） hyperviscosity（過粘稠度） は血清IgM 4000 mg/dL未満では稀）⁹。

標的療法の補足

• MabThera/リツキシマブ（抗CD20）：マウスFab（抗CD20）＋ヒトFcのキメラ抗体 chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody） chimeric antibody（キメラ抗体） → ADCCADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）がB細胞リンパ腫を殺す。予後を大きく改善した。
• BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）（イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ））：B細胞リンパ腫（マントル細胞、CLL）にも用いる。

💡 ポイント： AML ＝ 骨髄芽球myeloblasts 骨髄芽球（myeloblasts）myeloblasts（骨髄芽球） のブロック＋Auer小体 Auer rod Auer小体（Auer rod） Auer rod（Auer小体） ＋白血病裂孔 Hiatus leukemicus白血病裂孔（Hiatus leukemicus） Hiatus leukemicus（白血病裂孔）。APL（M3）＝ t(15;17)/PML-RARα＋DICDIC（disseminated intravascular coagulation）リスク＋ATRA療法。NHLはHLより多い。低悪性度 ＝ BCL2/t(14;18)、治癒不能、高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度） ＝ MYC、治癒しうる。

まとめ

• AMLは骨髄系 myeloid 骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系） 分化の初期段階でブロックされ骨髄芽球 myeloblasts 骨髄芽球（myeloblasts） myeloblasts（骨髄芽球） が蓄積する疾患で、Auer小体Auer rod Auer小体（Auer rod）Auer rod（Auer小体） と白血病裂孔 Hiatus leukemicus 白血病裂孔（Hiatus leukemicus） Hiatus leukemicus（白血病裂孔） （芽球と成熟好中球 mature neutrophil 成熟好中球（mature neutrophil） mature neutrophil（成熟好中球） の間に中間型 intermediate type (intermediate-acting) 中間型（intermediate type (intermediate-acting)） intermediate type (intermediate-acting)（中間型） を欠く）が特徴。
• APL（M3）はt(15;17)/PML-RARα融合による前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） 段階での分化ブロック differentiation block 分化ブロック（differentiation block） differentiation block（分化ブロック） で、DICの高リスクと分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） を伴う。低〜中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） （白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL以下）ではATRA＋三酸化二ヒ素 arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)） arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） （化学療法なし）が第一選択で、2年イベントフリー生存率 event-free survival イベントフリー生存率（event-free survival） event-free survival（イベントフリー生存率） 97%が得られる⁷。⚠️ 高リスク（同1万/μL超）では、ATRA＋ATO＋一定量の化学療法か従来のATRA＋アントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） 化学療法かの2つが妥当な選択肢で、無作為化試験でいずれの優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） も示されていない（推奨2.3、Ib–A）⁶。リスク群の境界は白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） 1万/μLと血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） 4万/μLで、血小板4万/μLちょうどは中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） 側である⁵。
• 予後良好な転座はt(15;17)・t(8;21)・inv(16)。KMT2A（旧MLL）再構成は講義では予後不良と一括されるが、ELN 2022ではt(9;11)/MLLT3::KMT2Aが中間リスク intermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク）、それ以外が高リスク。MDSからの多系統異形成 multilineage dysplasia多系統異形成（multilineage dysplasia） multilineage dysplasia（多系統異形成）・治療関連AMLも予後不良とされる。
• 講義の4カテゴリーは2016年までのWHO分類の枠組みで、2022年のWHO分類第5版とICCは遺伝学的異常を軸に組み替え、芽球閾値の扱い（ICCは原則10%以上、WHO第5版は原則下限なし。BCR::ABL1は両分類とも20%以上）でも食い違う。どちらの分類の話かを明示する。
• 非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） はホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） より頻度が高く、Reed-Sternberg細胞Reed-Sternberg cell Reed-Sternberg細胞（Reed-Sternberg cell）Reed-Sternberg cell（Reed-Sternberg細胞） の有無・進展パターン（連続性continuous 連続性（continuous）continuous（連続性） か非連続 discontinuous (skip lesions) 非連続（discontinuous (skip lesions)） discontinuous (skip lesions)（非連続） 性か）で鑑別する。
• 低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma 低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫） （t(14;18)/BCL2、CLL/SLL・FL）は緩徐進行だが治癒不能、高悪性度high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度） （t(8;14)/MYC、Burkitt・DLBCL）は急速進行だが約50%が治癒しうる。