進行性家族性肝内胆汁うっ滞症

🧠 全体像：進行性家族性肝内胆汁うっ滞症 progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)） progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症） （PFIC）は、胆汁を作って排泄するための輸送体（トランスポーター）を作る遺伝子に変異があるために、乳幼児期から進行する胆汁うっ滞を来す一群の疾患である。学習の核心は1つだけ——「胆汁うっ滞なのにγ-GTPが上がらない」という一見矛盾した所見が1型・2型を強く疑わせるという点であり、γ-GTP高値の3型と対比させて覚えると病型分類が一気に整理できる。もう1つの重要な接点は、3型の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） ABCB4のヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） 変異が、妊娠性肝内胆汁うっ滞症intrahepatic cholestasis of pregnancy 妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy）intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症） （ICP）という別の疾患の素因になるという、世代・病態を超えたつながりである。

病態：3つの輸送体、3つの表現型

PFICは、肝細胞の胆管側膜（毛細胆管膜canalicular membrane毛細胆管膜（canalicular membrane）canalicular membrane（毛細胆管膜））に存在する胆汁成分の輸送体をコードする遺伝子の変異により、胆汁の生成・排泄が障害される常染色体劣性遺伝 Autosomal recessive, AR 常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR） Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝） の疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である¹。どの輸送体が障害されるかによって、検査所見Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） と臨床像が大きく異なる。

flowchart TD
    A["胆汁排泄に関わる<br>輸送体遺伝子の変異"] --> B{"どの輸送体が<br>障害されるか"}
    B -->|"ATP8B1（FIC1）"| C["1型：リン脂質を膜の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inner layer'>内層</span>へ<br>戻す<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flippase'>フリッパーゼ</span>が障害され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='canalicular membrane'>毛細胆管膜</span>の脂質非対称性が崩れる"]
    B -->|"ABCB11（BSEP）"| D["2型：胆汁酸の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile canaliculus'>毛細胆管</span>腔への排出が障害"]
    B -->|"ABCB4（MDR3）"| E["3型：リン脂質<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylcholine'>ホスファチジルコリン</span>）の排出が障害"]
    C --> F["γ-GTP 正常〜低値"]
    D --> F
    E --> G["γ-GTP 高値"]

⭐ 「胆汁うっ滞なのにγ-GTPが上がらない」ことが1型・2型を疑う最大の手がかりである。 通常、胆道系の閉塞・炎症があれば胆管上皮 bile duct epithelium 胆管上皮（bile duct epithelium） bile duct epithelium（胆管上皮） の膜からγ-GTPが洗い出されて上昇するが、1型・2型では胆汁中へ出ていく胆汁酸そのものが減るため、この洗い出し washout 洗い出し（washout） washout（洗い出し） が起こらない。結果として高度の胆汁うっ滞があるにもかかわらずγ-GTPが正常〜低値にとどまる¹。逆に3型ではリン脂質だけが欠けた胆汁の中で胆汁酸が裸のまま胆管上皮 bile duct epithelium 胆管上皮（bile duct epithelium） bile duct epithelium（胆管上皮） を洗うため、γ-GTPが高値になる。この所見の乖離こそが、PFIC1・2型を他の小児胆汁うっ滞性疾患 cholestatic liver disease 胆汁うっ滞性疾患（cholestatic liver disease） cholestatic liver disease（胆汁うっ滞性疾患） から鑑別する出発点になる。

¹

💡 1型と2型は同じ「γ-GTPが上がらない胆汁うっ滞」でも、壊れている部品が違う。FIC1はアミノリン脂質 aminophospholipid アミノリン脂質（aminophospholipid） aminophospholipid（アミノリン脂質） を毛細胆管膜 canalicular membrane 毛細胆管膜（canalicular membrane） canalicular membrane（毛細胆管膜） の内層 inner layer 内層（inner layer） inner layer（内層） へ移すフリッパーゼ flippaseフリッパーゼ（flippase） flippase（フリッパーゼ）であり、膜の脂質非対称性を保つことで胆汁酸排出ポンプ bile salt export pump (BSEP) 胆汁酸排出ポンプ（bile salt export pump (BSEP)） bile salt export pump (BSEP)（胆汁酸排出ポンプ） （BSEP）が働く土台を用意している¹。つまり1型は胆汁酸トランスポーター bile acid transporter 胆汁酸トランスポーター（bile acid transporter） bile acid transporter（胆汁酸トランスポーター） そのものの異常ではなく、その足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） となる膜環境の破綻である。さらにFIC1は肝臓だけでなく腸管・内耳など他臓器にも発現しているため、下痢や難聴といった肝外症状extrahepatic manifestation肝外症状（extrahepatic manifestation）extrahepatic manifestation（肝外症状）を伴う点が2型と異なる。2型（ABCB11／BSEP）は胆汁酸そのものが排出できず肝細胞内 in the hepatocyte 肝細胞内（in the hepatocyte） in the hepatocyte（肝細胞内） に高濃度で蓄積するため、肝細胞障害hepatocellular injury 肝細胞障害（hepatocellular injury）hepatocellular injury（肝細胞障害） が強く肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）のリスクが上昇する。3型（ABCB4／MDR3）はリン脂質が排出されないために胆汁中の胆汁酸に対する保護的なミセル形成 micelle formation ミセル形成（micelle formation） micelle formation（ミセル形成） が障害され、胆汁酸が胆管上皮 bile duct epithelium 胆管上皮（bile duct epithelium） bile duct epithelium（胆管上皮） を直接傷害するためγ-GTPが上昇する。

近年ではこの3病型に加え、TJP2（4型）、NR1H4／FXR（5型）、MYO5B（6型）など新たな原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） も報告されており、PFICは3病型に限らない広がりを持つ疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） として理解されつつある。

臨床像

1型・2型は新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） 〜乳児期早期に黄疸と難治性の掻痒で発症することが多く、3型は乳児期から若年成人期まで発症時期の幅が広い。いずれも治療しなければ進行性の胆汁うっ滞から肝硬変・肝不全に至りうる。

• 難治性の掻痒は特に1型・2型で強く、生活の質を著しく損なう。
• 脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） （A・D・E・K）の吸収障害 malabsorption 吸収障害（malabsorption） malabsorption（吸収障害） により、成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）・くる病・出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） を来しうる。
• 1型では下痢、成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）、難聴、膵炎など肝外症状 extrahepatic manifestation 肝外症状（extrahepatic manifestation） extrahepatic manifestation（肝外症状） を伴う。
• 2型は肝細胞障害 hepatocellular injury 肝細胞障害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞障害） が強く、若年で肝硬変・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）に進行するリスクが他の病型より高い。

診断

乳児期以降に持続する胆汁うっ滞（黄疸、灰白色便acholic stool灰白色便（acholic stool）acholic stool（灰白色便）、濃色尿dark urine 濃色尿（dark urine）dark urine（濃色尿） など）を認め、他の肝外 extrahepatic 肝外（extrahepatic） extrahepatic（肝外） 閉塞性疾患 occlusive (obstructive) disease 閉塞性疾患（occlusive (obstructive) disease） occlusive (obstructive) disease（閉塞性疾患） （胆道閉鎖症biliary atresia 胆道閉鎖症（biliary atresia）biliary atresia（胆道閉鎖症） など）を除外したうえで、γ-GTPの値を手がかりに病型を絞り込む。

flowchart TD
    A["乳幼児期からの持続する胆汁うっ滞"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrahepatic'>肝外</span>閉塞（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliary atresia'>胆道閉鎖症</span>など）を除外"]
    B --> C["γ-GTPを確認"]
    C -->|"正常〜低値"| D["1型・2型を疑う<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrahepatic manifestation'>肝外症状</span>の有無で鑑別を進める"]
    C -->|"高値"| E["3型を疑う"]
    D --> F["遺伝学的検査で<br>ATP8B1・ABCB11変異を確認"]
    E --> G["遺伝学的検査で<br>ABCB4変異を確認"]

確定診断には遺伝学的検査が必要であり、肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） の電子顕微鏡 electron microscopy, EM 電子顕微鏡（electron microscopy, EM） electron microscopy, EM（電子顕微鏡） 所見（1型の粗顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） 胆汁、2型の無定形胆汁など）や免疫染色（BSEP発現の欠如など）が補助診断として用いられる。

治療

⚠️ 第一選択はウルソデオキシコール酸 ursodeoxycholic acid ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid） ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸） だが、効果不十分例が多く、次の段階として回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬 ileal bile acid transporter (IBAT) inhibitor 回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬（ileal bile acid transporter (IBAT) inhibitor） ileal bile acid transporter (IBAT) inhibitor（回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬） （IBAT阻害薬）が近年の治療の中心に加わっている。

⭐ IBAT阻害薬は、回腸末端terminal ileum 回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端） での胆汁酸再吸収を選択的に阻害することで血中胆汁酸 serum bile acid 血中胆汁酸（serum bile acid） serum bile acid（血中胆汁酸） を低下させる経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） であり、第III相試験phase III trial 第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験） ではプラセボ群と比較して掻痒の改善・胆汁酸値70%以上の低下を達成した患者が有意に多く、外科的胆汁分流術surgical biliary diversion 外科的胆汁分流術（surgical biliary diversion）surgical biliary diversion（外科的胆汁分流術） に代わる非手術的 surgical 手術的（surgical） surgical（手術的） 選択肢として位置づけられている²。

脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） （A・D・E・K）の補充、栄養管理も全病型で重要な支持療法である。

⚠️ ABCB4ヘテロ接合体と妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ICP）との関係

PFIC3型の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） ABCB4は、両アレルに変異があればPFIC3型を発症するが、片方のアレルだけに変異を持つヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） （＝PFICを発症しない保因者）では、妊娠性肝内胆汁うっ滞症intrahepatic cholestasis of pregnancy 妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy）intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症） （ICP）の素因になることが分かっている³。

• ICP患者の約10%がABCB4のヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） 変異を有する³。
• ABCB4がコードするMDR3はリン脂質（ホスファチジルコリンphosphatidylcholineホスファチジルコリン（phosphatidylcholine）phosphatidylcholine（ホスファチジルコリン））を胆汁中へ排出する輸送体であり、ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） でも機能が部分的に低下することで、妊娠後期third trimester 妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期） のホルモン負荷が加わったときにICPとして顕在化すると考えられている。
• PFIC3型そのもの（両アレル変異biallelic mutation両アレル変異（biallelic mutation）biallelic mutation（両アレル変異））とICPの素因（片アレル変異）は同じ遺伝子の異なる変異量によって生じる、連続したスペクトラムとして理解できる。

💡 この関係は、「同じ輸送体遺伝子の変異が、変異が両アレルに及ぶか片アレルにとどまるかとライフステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） （乳幼児期か妊娠期か）によって、まったく別の疾患名で顕在化する」という好例である。なお「両アレルに変異」とは同一の変異を2つ持つホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） とは限らず、両アレルにそれぞれ別の変異を持つ複合ヘテロ接合 compound heterozygous複合ヘテロ接合（compound heterozygous） compound heterozygous（複合ヘテロ接合）の形をとることも多い。

予後

1型・2型は無治療では乳幼児期から学童期に肝硬変・肝不全へ進行することが多く、特に2型は肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） のリスクが高いため定期的な画像・腫瘍マーカーtumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー） によるサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を要する。3型は発症年齢の幅が広く、緩徐に進行する例から成人期に胆石症 cholelithiasis胆石症（cholelithiasis） cholelithiasis（胆石症）・胆管障害bile duct injury 胆管障害（bile duct injury）bile duct injury（胆管障害） として顕在化する例まで多様である。IBAT阻害薬の登場により、外科的胆汁分流術surgical biliary diversion 外科的胆汁分流術（surgical biliary diversion）surgical biliary diversion（外科的胆汁分流術） を経ずに症状を制御できる患者が増えている一方、進行例では肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） が唯一の根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） となる。

まとめ

• PFICは胆汁排泄に関わる輸送体の遺伝子変異による、乳幼児期発症の進行性胆汁うっ滞である。
• 1型（ATP8B1／FIC1）・2型（ABCB11／BSEP）はγ-GTP正常〜低値、3型（ABCB4／MDR3）はγ-GTP高値という所見の違いが病型分類の最大の手がかりである。
• 1型は下痢・難聴などの肝外症状 extrahepatic manifestation肝外症状（extrahepatic manifestation） extrahepatic manifestation（肝外症状）、2型は肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） のリスク上昇が特徴的で、近年は4型（TJP2）以降も報告されている。
• 治療はウルソデオキシコール酸 ursodeoxycholic acid ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid） ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸） が第一選択で、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬ileal bile acid transporter (IBAT) inhibitor 回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬（ileal bile acid transporter (IBAT) inhibitor）ileal bile acid transporter (IBAT) inhibitor（回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬） が難治性掻痒への非手術的 surgical 手術的（surgical） surgical（手術的） 選択肢として位置づけを広げており、進行例では胆汁分流術・肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） を検討する。
• PFIC3型の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） ABCB4のヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） 変異（保因者）は、妊娠性肝内胆汁うっ滞症intrahepatic cholestasis of pregnancy 妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy）intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症） （ICP）の素因になる。