ホスホマイシン

🧠 全体像：ホスホマイシン fosfomycin ホスホマイシン（fosfomycin） fosfomycin（ホスホマイシン） は、βラクタム系（ペプチド架橋）ともグリコペプチド系 Glycopeptides グリコペプチド系（Glycopeptides） Glycopeptides（グリコペプチド系） （D-Ala-D-Ala結合）とも標的が重ならない、細胞壁合成cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis）cell wall synthesis（細胞壁合成） の最初の一段階を止めるという独自の機序を持つ抗菌薬である。分子量が小さく、βラクタム系とはまったく異なる経路（MurA阻害）で作用するため、βラクタム耐性菌にも活性を保つことがある。臨床的な最大の価値は単純性膀胱炎uncomplicated cystitis 単純性膀胱炎（uncomplicated cystitis）uncomplicated cystitis（単純性膀胱炎） に対する単回経口投与 single oral dose単回経口投与（single oral dose） single oral dose（単回経口投与）という圧倒的な利便性だが、それを可能にしている「尿中には高濃度で集まるが血中・組織内にはほとんど届かない」という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の性質が、そのまま腎盂腎炎・前立腺炎・菌血症には使えないという限界の理由にもなっている。

⚠️ 守備範囲は思うより狭い。 米国の処方情報が適応菌種として挙げているのは大腸菌とEnterococcus faecalisだけで、単純性膀胱炎uncomplicated cystitis 単純性膀胱炎（uncomplicated cystitis）uncomplicated cystitis（単純性膀胱炎） のもう一つの代表的な起因菌であるStaphylococcus saprophyticusは含まれていない——本菌はホスホマイシン fosfomycin ホスホマイシン（fosfomycin） fosfomycin（ホスホマイシン） に自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） をもち、EUCASTEUCAST（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing） の想定耐性表現型の一覧でも本菌とS. capitisにだけ印が付いている¹。腎盂腎炎・腎周囲膿瘍Perinephric abscess 腎周囲膿瘍（Perinephric abscess）Perinephric abscess（腎周囲膿瘍） にも適応がない²。

薬効群の中での位置づけ

単純性膀胱炎uncomplicated cystitis 単純性膀胱炎（uncomplicated cystitis）uncomplicated cystitis（単純性膀胱炎） に使う経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） は、それぞれ守備範囲と投与のしやすさで住み分けている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fosfomycin'>ホスホマイシン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacteria'>細菌細胞</span>内へ<br>取り込まれる（GlpT/UhpTトランスポーター経由）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span>（PEP）の<br>類似体としてMurA酵素の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性中心</span>へ結合"]
    B --> C["MurA（UDP-GlcNAcエノールピルビル転移酵素）の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cysteine residue'>システイン残基</span>へ共有結合的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkylation'>アルキル化</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peptidoglycan precursor'>ペプチドグリカン前駆体</span>合成の<br>最初の一段階が不可逆的に停止"]
    D --> E["細胞壁を組み立てられず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacteriolysis (lysis)'>溶菌</span>"]
    F["βラクタム系・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Glycopeptides'>グリコペプチド系</span>より<br>上流（細胞質内）の段階を止める"] -.->|"標的が重ならない"| G["βラクタム耐性菌にも<br>活性を保つことがある"]

💡 「細胞壁合成cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis）cell wall synthesis（細胞壁合成） の最初の一手」を止めるとは、具体的にはこういうことである。 ペプチドグリカンの前駆体合成は、まずMurAがホスホエノールピルビン酸 phosphoenolpyruvate (PEP) ホスホエノールピルビン酸（phosphoenolpyruvate (PEP)） phosphoenolpyruvate (PEP)（ホスホエノールピルビン酸） （PEP）をUDP-N-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamine アセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン） に転移させるところから始まる。ホスホマイシンfosfomycin ホスホマイシン（fosfomycin）fosfomycin（ホスホマイシン） はこのPEPに構造がよく似ており、MurAの活性中心 active site 活性中心（active site） active site（活性中心） のシステイン残基 cysteine residue システイン残基（cysteine residue） cysteine residue（システイン残基） に共有結合して酵素を不可逆的に潰してしまう。βラクタム系が標的にするペニシリン結合蛋白 penicillin-binding protein, PBP ペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP） penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白） （PBPPBP, penicillin-binding protein）も、グリコペプチド系Glycopeptides グリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系） が標的にするD-Ala-D-Alaも、この最初の一段階より後の工程の話であり、標的が重ならないことが交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） の少なさにつながっている。

薬物動態

⭐ 腎盂腎炎に使えない理由は、機序ではなく薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） にある。 MurA阻害という機序自体は腎実質の細菌にも通用するが、ホスホマイシンfosfomycin ホスホマイシン（fosfomycin）fosfomycin（ホスホマイシン） トロメタモール fosfomycin trometamol トロメタモール（fosfomycin trometamol） fosfomycin trometamol（トロメタモール） の単回投与では血中・腎実質内濃度がMICに届かない。だから膀胱内の菌には圧倒的な濃度で効く一方、腎盂・血流に及んだ感染には無力になる。静注用のホスホマイシン fosfomycin ホスホマイシン（fosfomycin） fosfomycin（ホスホマイシン） ナトリウム製剤（欧州・日本で多剤耐性グラム陰性菌 multidrug-resistant Gram-negative bacteria 多剤耐性グラム陰性菌（multidrug-resistant Gram-negative bacteria） multidrug-resistant Gram-negative bacteria（多剤耐性グラム陰性菌） への併用療法に用いられる）は経口製剤とは薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） がまったく異なり、この限界には当てはまらない。

適応

用法・用量

急性単純性膀胱炎acute uncomplicated cystitis急性単純性膀胱炎（acute uncomplicated cystitis）acute uncomplicated cystitis（急性単純性膀胱炎）：ホスホマイシン fosfomycin ホスホマイシン（fosfomycin） fosfomycin（ホスホマイシン） トロメタモール fosfomycin trometamol トロメタモール（fosfomycin trometamol） fosfomycin trometamol（トロメタモール） 3 gを1回、空腹時（食後2〜3時間）、就寝前に排尿後服用する。小児・複雑性尿路感染complicated urinary tract infection (cUTI)複雑性尿路感染（complicated urinary tract infection (cUTI)）complicated urinary tract infection (cUTI)（複雑性尿路感染）・急性腎盂腎炎acute pyelonephritis急性腎盂腎炎（acute pyelonephritis）acute pyelonephritis（急性腎盂腎炎）・腎膿瘍renal abscess腎膿瘍（renal abscess）renal abscess（腎膿瘍）には用いない。実際の用量・適応は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：ホスホマイシン fosfomycin ホスホマイシン（fosfomycin） fosfomycin（ホスホマイシン） への過敏症
• ⚠️ 腎盂腎炎・前立腺炎・菌血症には無効（組織移行不十分）。発熱・側腹部痛を伴う場合は上部尿路感染 upper urinary tract infection 上部尿路感染（upper urinary tract infection） upper urinary tract infection（上部尿路感染） を疑い他剤へ切り替える
• メトクロプラミドmetoclopramide メトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド） など消化管運動 GI motility 消化管運動（GI motility） GI motility（消化管運動） を促進する薬剤との併用でホスホマイシン fosfomycin ホスホマイシン（fosfomycin） fosfomycin（ホスホマイシン） の血中・尿中濃度が低下し、効果が減弱するため併用は避ける
• 重度腎障害では尿中濃度が十分に得られず効果が不十分になりうる

副作用

まとめ

• MurA阻害という、βラクタム系・グリコペプチド系Glycopeptides グリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系） のどちらとも標的が重ならない独自機序で細胞壁合成 cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis） cell wall synthesis（細胞壁合成） の最初の一段階を止める。
• 単純性膀胱炎uncomplicated cystitis 単純性膀胱炎（uncomplicated cystitis）uncomplicated cystitis（単純性膀胱炎） に単回3 g経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） で完結するという利便性が最大の価値。
• 尿中には高濃度で持続的に濃縮されるが血中・組織内濃度tissue concentration 組織内濃度（tissue concentration）tissue concentration（組織内濃度） は不十分なため、腎盂腎炎・前立腺炎・菌血症には無効（機序ではなく薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の限界）。
• 標的が上流（細胞質内）にあるため、βラクタム耐性菌（ESBLESBL（extended-spectrum β-lactamase）産生菌など）にも活性を保つことがある。
• メトクロプラミドmetoclopramide メトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド） など消化管運動促進薬 prokinetic 消化管運動促進薬（prokinetic） prokinetic（消化管運動促進薬） との併用で吸収・尿中濃度が低下し効果が減弱する。
• 妊娠中の単純性膀胱炎 uncomplicated cystitis 単純性膀胱炎（uncomplicated cystitis） uncomplicated cystitis（単純性膀胱炎） にも使用できる数少ない選択肢の一つ。