アリピプラゾール

🧠 全体像：アリピプラゾール aripiprazole アリピプラゾール（aripiprazole） aripiprazole（アリピプラゾール） は「遮断する」のではなく「部分的に作動する」という発想でドパミン系を制御する第3世代抗精神病薬の元祖である。D2受容体を完全に遮断せず、ドパミンが過剰な場所では相対的に抑え、不足する場所では相対的に補うという「ドパミン・システム・スタビライザーdopamine system stabilizerドパミン・システム・スタビライザー（dopamine system stabilizer）dopamine system stabilizer（ドパミン・システム・スタビライザー）」の考え方が、代謝系副作用metabolic adverse effects代謝系副作用（metabolic adverse effects）metabolic adverse effects（代謝系副作用）・高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） の少なさを説明する。その代わり部分作動という中途半端さゆえに、遮断薬にはあまり出ないアカシジア akathisiaアカシジア（akathisia） akathisia（アカシジア）・不眠・活性化症状が目立つ。安全性の枠組みは国で違い、日本の電子添文の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は高血糖（糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）・糖尿病性昏睡）¹、米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は認知症関連精神病dementia-related psychosis 認知症関連精神病（dementia-related psychosis）dementia-related psychosis（認知症関連精神病） の高齢者の死亡リスク上昇と抗うつ薬としての若年者の自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）である²。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「遮断薬」と「部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）」の違いが第2世代と第3世代を分ける本質。 完全な遮断薬（リスペリドンrisperidone リスペリドン（risperidone）risperidone（リスペリドン） など）はドパミン系を一律に抑えるため高プロラクチン血症 hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia） hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） が起きやすいのに対し、部分作動薬partial agonist 部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬） （アリピプラゾールaripiprazoleアリピプラゾール（aripiprazole）aripiprazole（アリピプラゾール）・カリプラジンcariprazineカリプラジン（cariprazine）cariprazine（カリプラジン））はドパミン受容体に結合しつつ内因性活性 intrinsic activity 内因性活性（intrinsic activity） intrinsic activity（内因性活性） を残すため、プロラクチンへの影響が少なく、時にむしろ低下させることさえある。日本の電子添文ではプロラクチン低下が1〜5%未満の副作用に挙がり（プロラクチン上昇は1%未満）、他の抗精神病薬でプロラクチンが高い人に切り替えると月経が再開しうると注意している¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aripiprazole'>アリピプラゾール</span>がD2/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine D3 receptor'>D3受容体</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='partial agonist'>部分作動薬</span>として結合"] --> B{"内因性ドパミン濃度"}
    B -->|"過剰な部位（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesolimbic system'>中脳辺縁系</span>）"| C["相対的な拮抗として働く<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positive symptoms'>陽性症状</span>を軽減"]
    B -->|"不足気味の部位（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesocortical system'>中脳皮質系</span>）"| D["相対的な作動として働く<br>→陰性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive symptoms'>認知症状</span>への悪影響が少ない"]
    A --> E["5-HT1A受容体部分作動"]
    A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-HT2A receptor'>5-HT2A受容体</span>拮抗"]
    E --> G["抗うつ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anxiolysis'>抗不安</span>様の作用に寄与"]
    A --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tuberoinfundibular system'>漏斗下垂体系</span>でも部分作動<br>→プロラクチン低下または不変"]

「部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）」は受容体に結合しても内因性リガンド endogenous ligand 内因性リガンド（endogenous ligand） endogenous ligand（内因性リガンド） ほど強くは活性化しない。内因性ドパミンが多い場所では相対的な遮断（過剰を抑える）、少ない場所では相対的な刺激（不足を補う）として働くため、同じ薬が場所によって逆の方向に作用するという直感に反する性質を持つ。

💡 アカシジアakathisia アカシジア（akathisia）akathisia（アカシジア） が目立つ理由もこの部分作動性 partial agonism 部分作動性（partial agonism） partial agonism（部分作動性） で説明される。 D2受容体を中途半端に刺激し続けることが、静座不能akathisia (inability to sit still)静座不能（akathisia (inability to sit still)）akathisia (inability to sit still)（静座不能）・そわそわ感という独特の運動系副作用を生みやすいと考えられており、鎮静薬にはむしろ乏しい「活性化症状（不眠・焦燥agitation焦燥（agitation）agitation（焦燥）・不安）」もセットで理解する。

薬物動態

バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）・排泄・日本人の半減期・腎肝機能の影響は電子添文¹、米国の半減期は添付文書²による。

⭐ 半減期が長いため、効果・副作用の変化がゆっくりで、定常状態に達するまで約2週間かかる。 日本の電子添文は2週間以内に増量しないことが望ましいとし¹、米国の添付文書も増量は原則2週間以降とする²。増量・減量の反応を急いで判断しないことが実務上のポイントになる。

適応

承認された効能は日本と米国で重なるが一致しない。日本の経口剤の効能は4つ¹、米国の経口錠は5つである²。

日本の持効性注射剤 long-acting injectable antipsychotic 持効性注射剤（long-acting injectable antipsychotic） long-acting injectable antipsychotic（持効性注射剤） の効能は、統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） と双極I型障害 bipolar I disorder 双極I型障害（bipolar I disorder） bipolar I disorder（双極I型障害） における気分エピソード mood episode 気分エピソード（mood episode） mood episode（気分エピソード） の再発・再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） 抑制である³。経口剤の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） の効能が「躁症状manic symptoms 躁症状（manic symptoms）manic symptoms（躁症状） の改善」だけなのと対照的に、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） の再発予防は注射剤の効能になっている。

• 自閉スペクトラム症autism spectrum disorder 自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症） では、心理社会的介入psychosocial intervention 心理社会的介入（psychosocial intervention）psychosocial intervention（心理社会的介入） で不十分な重い易刺激性 irritability易刺激性（irritability） irritability（易刺激性）・攻撃・自傷self-harm 自傷（self-harm）self-harm（自傷） に限り、専門医が低用量から検討する。
• 強迫症obsessive-compulsive disorder, OCD強迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）obsessive-compulsive disorder, OCD（強迫症）への増強療法 augmentation therapy 増強療法（augmentation therapy） augmentation therapy（増強療法） は日米とも承認された効能ではなく、十分な治療で反応が乏しい場合に専門医が検討する選択肢である。

用法・用量

用量は効能ごとに大きく違い、うつ病の増強療法 augmentation therapy 増強療法（augmentation therapy） augmentation therapy（増強療法） と小児の易刺激性 irritability 易刺激性（irritability） irritability（易刺激性） では統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） よりずっと低い。

日本の数値は電子添文¹、米国の数値は添付文書²による。統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） では、日本の電子添文は増量による効果の増強が検証されていないとして必要最小限の用量を求め、米国の添付文書も10〜15 mg/日を超える用量がそれより有効ではなかったとする。

日本の持効性注射剤 long-acting injectable antipsychotic 持効性注射剤（long-acting injectable antipsychotic） long-acting injectable antipsychotic（持効性注射剤） は、成人に1回400 mgを4週に1回、臀部または三角筋 deltoid muscle 三角筋（deltoid muscle） deltoid muscle（三角筋） に筋注し、症状・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） に応じて300 mgに減量する。初回投与後は血中濃度が徐々に上がるため、約2週間は経口剤の併用を続ける³。

💡 腎機能・肝機能での減量は求められていない。 重度の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） や肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （Child-Pugh A〜C）でも薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） への影響は少ない。ただし日本の電子添文は、肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） のある患者では肝障害を悪化させるおそれがあるとして注意を求めている¹。用量を左右するのはむしろCYPを介した相互作用と遺伝的なCYP2D6の代謝能である（下記）。

禁忌・注意

禁忌と警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は国ごとに組み立てが違う。

日本の禁忌は電子添文¹、米国は添付文書²による。日本の持効性注射剤 long-acting injectable antipsychotic 持効性注射剤（long-acting injectable antipsychotic） long-acting injectable antipsychotic（持効性注射剤） では、これにクロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）投与中が禁忌に加わる。注射剤は半減期が長く体内から消えるまで時間がかかるため、消失するまでクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） を投与しない³。

• ⚠️ アドレナリンとの併用（日本）：本剤のα受容体 alpha-adrenergic receptor α受容体（alpha-adrenergic receptor） alpha-adrenergic receptor（α受容体） 遮断作用でアドレナリンのβ作用が優位になり、血圧がかえって下がるおそれがある。アナフィラキシーの救急治療は禁忌から除かれており、アドレナリン含有の歯科用局所麻酔剤 local anesthetic 局所麻酔剤（local anesthetic） local anesthetic（局所麻酔剤） は併用注意である¹。
• ⚠️ 高血糖（日本の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告））：糖尿病、その既往、または家族歴・肥満などの危険因子がある患者には、有益性が危険性を上回る場合にだけ投与し、血糖値を測定する。口渇・多飲polydipsia多飲（polydipsia）polydipsia（多飲）・多尿・頻尿などが出たら直ちに中断して受診するよう、あらかじめ患者と家族に説明する。低血糖も起こりうる¹（→ 糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス））。
• ⚠️ 認知症の高齢者：米国では、認知症関連精神病dementia-related psychosis 認知症関連精神病（dementia-related psychosis）dementia-related psychosis（認知症関連精神病） の高齢者で死亡リスクが上がることが枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） になっており、本剤はその治療に承認されていない²。日本の電子添文では「その他の注意」に、海外の17試験で非定型抗精神病薬 atypical antipsychotic 非定型抗精神病薬（atypical antipsychotic） atypical antipsychotic（非定型抗精神病薬） 群の死亡率がプラセボ群の1.6〜1.7倍だったこと、本剤の3試験（938例）で死亡と脳血管障害 Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease） Cerebrovascular disease（脳血管障害） がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より多かったことを記載する¹。レビー小体型認知症dementia with Lewy bodies (DLB) レビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies (DLB)）dementia with Lewy bodies (DLB)（レビー小体型認知症） では抗精神病薬への重篤な過敏反応が知られており、抗精神病薬そのものを可能な限り避ける（→ 非アルツハイマー型認知症non-Alzheimer dementia非アルツハイマー型認知症（non-Alzheimer dementia）non-Alzheimer dementia（非アルツハイマー型認知症））。
• ⚠️ 若年者の自殺念慮 suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮） （うつ病の増強療法 augmentation therapy増強療法（augmentation therapy） augmentation therapy（増強療法））：米国では抗うつ薬としての使用に関して、小児・青年・若年成人での自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）・自殺行動の増加が枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） になっている²。日本の電子添文に警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄での記載は無いが、うつ病の効能に関連する注意として、24歳以下で自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）・自殺企図suicide attempt 自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図） のリスクが増加するとの報告を挙げる¹。
• 衝動制御障害impulse control disorder衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害）：病的賭博 pathological gambling病的賭博（pathological gambling） pathological gambling（病的賭博）・病的性欲亢進hypersexuality病的性欲亢進（hypersexuality）hypersexuality（病的性欲亢進）・強迫性購買compulsive shopping強迫性購買（compulsive shopping）compulsive shopping（強迫性購買）・暴食が報告されており、あらかじめ患者と家族に説明し、出現したら減量・中止を検討する¹²。
• 妊娠・授乳：妊娠中は有益性が危険性を上回る場合に限る。妊娠後期third trimester 妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期） の曝露で、新生児に哺乳障害 feeding difficulty哺乳障害（feeding difficulty） feeding difficulty（哺乳障害）・傾眠・呼吸障害respiratory impairment呼吸障害（respiratory impairment）respiratory impairment（呼吸障害）・振戦などの離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） や錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状） が報告されている。乳汁へ移行する¹。
• 半減期が長い：増量・中止の効果判定を急がない。

相互作用

本剤は主にCYP3A4とCYP2D6で代謝されるため、これらの阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） と遺伝的なCYP2D6の代謝能で血中濃度が大きく変わる。

日本の記載は電子添文¹、米国の記載は添付文書²による。米国ではうつ病の補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） として使う場合はこの調整を行わず、うつ病の用量表に従う。

副作用

日本の区分は電子添文¹、米国の区分は添付文書²による。

⚠️ アカシジアakathisia アカシジア（akathisia）akathisia（アカシジア） と不眠は初期の忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） を左右する。 国内の統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） の比較試験では、不眠が30〜35%、アカシジアakathisia アカシジア（akathisia）akathisia（アカシジア） が14〜22%にみられた¹。遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） について、米国の添付文書は抗精神病薬のあいだで起こしやすさに差があるかは不明としている²。「部分作動薬partial agonist 部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬） だから起きない」とは考えず、長期投与では定期的に確認する。

まとめ

• D2/D3部分作動薬 partial agonist 部分作動薬（partial agonist） partial agonist（部分作動薬） という第3世代の元祖。「遮断」ではなく「安定化」というドパミン系への働きかけ方が最大の特徴。
• ドパミン過剰な部位では抑制的に、不足気味の部位では補充的に働くため、代謝系副作用metabolic adverse effects代謝系副作用（metabolic adverse effects）metabolic adverse effects（代謝系副作用）・高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） が少ない。
• 代わりにアカシジア akathisiaアカシジア（akathisia） akathisia（アカシジア）・不眠・焦燥agitation 焦燥（agitation）agitation（焦燥） といった活性化症状が目立ちやすい。
• 5-HT1A部分作動・5-HT2A拮抗も併せ持ち、うつ病への増強療法 augmentation therapy 増強療法（augmentation therapy） augmentation therapy（増強療法） にも用いられる。
• 半減期が長く定常状態まで約2週間かかるため、2週間以内の増量を避け、効果判定を急がない。
• 日本の効能は統合失調症 schizophrenia統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症）・双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） の躁症状 manic symptoms躁症状（manic symptoms） manic symptoms（躁症状）・うつ病の増強療法 augmentation therapy増強療法（augmentation therapy） augmentation therapy（増強療法）・小児期の自閉スペクトラム症 autism spectrum disorder 自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder） autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症） の易刺激性 irritability 易刺激性（irritability） irritability（易刺激性） の4つ。トゥレット症Tourette syndrome トゥレット症（Tourette syndrome）Tourette syndrome（トゥレット症） は米国の効能で、日本には無い。持効性注射剤long-acting injectable antipsychotic 持効性注射剤（long-acting injectable antipsychotic）long-acting injectable antipsychotic（持効性注射剤） （4週に1回）は双極I型障害 bipolar I disorder 双極I型障害（bipolar I disorder） bipolar I disorder（双極I型障害） の再発・再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） 抑制にも使う。
• 日本の禁忌はアドレナリン投与中（アナフィラキシーの救急治療などを除く）など4項目、警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） は高血糖。米国の禁忌は過敏症だけで、枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は認知症高齢者の死亡と若年者の自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）。
• CYP2D6・CYP3A4の阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） と、CYP2D6の代謝能で用量を調整する。
• 認知症の精神症状への使用は承認されておらず、特にレビー小体型認知症 dementia with Lewy bodies (DLB) レビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies (DLB)） dementia with Lewy bodies (DLB)（レビー小体型認知症） では抗精神病薬そのものを可能な限り避ける。